Suplemento 50 Aniversario - Año 2015 Imprimir sólo la columna central

Las intervenciones terapéuticas que generan más expectativas para la próxima década.
Therapeutic interventions that generate more expectations for the next decade

 

Prof. Dr. Valentín Fuster 1, Prof. Dr. Felipe Martínez 2
(1) Cardiovascular Institute, Mount Sinai School of Medicine. New York, USA
(2) Instituto Médico DAMIC – Fundación Rusculleda. Córdoba, Argentina.
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Los autores de este trabajo declaran al mismo no afectado por conflictos de interés

 

INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO

La reperfusión temprana por angioplastia coronaria percutánea (ATPC) para reducir la duración de la isquemia es el mejor enfoque terapéutico para el infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAM ST), y su uso generalizado ha reducido sustancialmente la mortalidad [1-2]. Aunque la reperfusión temprana es un requisito para el salvataje del músculo cardíaco, el proceso de restaurar el flujo sanguíneo al área isquémica puede inducir “daño por reperfusión” adicional a la isquemia miocárdica, reduciendo así los efectos beneficiosos de la reperfusión. El tamaño final del infarto es, por lo tanto, el resultado del daño isquémico y la reperfusión, conocido como lesión de isquemia-reperfusión miocárdica. Los pacientes que sobreviven a un IAM ST están en alto riesgo de eventos cardiovasculares recurrentes, como insuficiencia cardíaca, arritmias y muerte súbita [3]. Un determinante importante de la morbilidad y mortalidad después del infarto es la extensión de necrosis [4]. Por lo tanto, nuevas estrategias, especialmente de bajo costo, para reducir el tamaño del infarto y limitar la lesión de isquemia-reperfusión son urgentemente necesarias. Uno de los mecanismos involucrados en la lesión de isquemia-reperfusión es la apertura del poro de permeabilidad mitocondrial (MPTP) durante las primeras etapas de la reperfusión en respuesta a la sobrecarga de calcio, el estrés oxidativo, la inflamación y la restauración de la fisiología. A continuación se discuten la cuatro estrategias dirigidas a esta fase de la lesión por reperfusión (una de pre acondicionamiento mecánico, y tres de administración farmacológica temprana antes de la ATPC) [5-6].

En 1986, Reimer y sus colegas demostraron en perros que el miocardio puede estar condicionado por breves episodios de isquemia, lo que resulta en una reducción significativa del tamaño del infarto [7]. Después de algunos pequeños estudios en humanos con resultados equívocos, Bøtker et al estudiaron 300 pacientes con IAM ST; los pacientes fueron asignados al azar para recibir pre acondicionamiento remoto, inducido por cuatro ciclos de 5 minutos de insuflación de un manguito de presión arterial colocado en la parte superior del brazo seguidos de deflación por 5 minutos, o ninguna intervención de acondicionamiento; posteriormente se los trasladó a la sala de hemodinámica, donde se realizó la ATPC primaria [8]. Esta novedosa y fácil de realizar intervención aumentó la recuperación miocárdica en un 33% comparado con el grupo sin acondicionamiento. El estudio de seguimiento CONDY realizado por los mismos investigadores confirmó estos provocativos resultados [9]. Se ha sugerido que el brazo sometido a isquemia-reperfusión libera un factor humoral que interfiere con las MPTP [10]. Estudios de seguimiento del precondicionamiento están en marcha. La ciclosporina, un bloqueador no específico del MPTP, ha sido probada en un estudio clínico piloto con pacientes con IAMST que fueron sometidos a ATPC primaria. La administración inmediatamente antes de la ATPC resultó en una reducción del 40% en el tamaño del infarto de miocardio (IM) en comparación con el placebo [11]. Los prometedores resultados de este pequeño ensayo deberán ser confirmados en un estudio multicéntrico de grandes dimensiones denominado CIRCUS, que ha finalizado su reclutamiento y cuyos resultados estarán disponibles a principios del 2015 [12]. Durante un episodio isquémico, el miocardio metaboliza la glucosa para obtener energía rápidamente. Sin embargo, esto interfiere con el metabolismo de la formación de especies reactivas de oxígeno, lo que resulta en una respuesta inflamatoria adversa, que contribuye a la fase de lesión por reperfusión [13]. Si esta respuesta está mediada por completo a través de la MPTP es incierto. Después de los resultados negativos con la infusión de glucosa insulina-potasio (terapia GIK) en 22.000 pacientes con IAM ST [14], los investigadores del trial IMMEDIATE probaron el efecto de la terapia GIK administrada por los servicios médicos de emergencias durante la transferencia a un hospital de más de 400 pacientes con isquemia [15]. En comparación con el placebo, la administración de GIK durante 12 hs no se asoció con una mejoría en la supervivencia a 30 días, pero se asoció con una tasa reducida de manera significativa del resultado compuesto de paro cardíaco y mortalidad hospitalaria. Actualmente se está evaluando el potencial efecto cardioprotector de los bloqueadores β en la disminución de la lesión por reperfusión. En los ensayos con IAM ST antes de la era de la reperfusión, los bloqueantes β demostraron su beneficio clínico a largo plazo, incluyendo una reducción en la mortalidad y la incidencia de arritmias fatales. En el estudio de reperfusión COMMIT los bloqueadores β se iniciaron tardíamente (promedio 10 hs) después de IAM ST, y no tuvieron ningún efecto sobre el tamaño del infarto [16]. Por el contrario, los datos de modelos animales han demostrado que el bloaqueador β1 selectivo metoprolol reduce notablemente el tamaño del infarto sólo cuando se administra temprano (<6 h) y por vía intravenosa antes de la reperfusión [17]. Se investigó esta estrategia en el estudio METOCARD-CNIC, que incluyó 270 pacientes con IAM ST anterior, que estaban en clase Killip ≤ II y recibieron ATPC primaria [18-20]. El metoprolol redujo el tamaño del infarto (evaluado por resonancia magnética y enzimas cardiacas), las indicaciones para el implante de cardiodesfibrilador, y el número de reingresos a causa de insuficiencia cardíaca. Estos resultados llevaron al diseño de un gran estudio de más de 4.000 pacientes con IAM ST en nueve países europeos, impulsado para detectar diferencias en el punto final primario compuesto de muerte cardiaca y reingreso hospitalario debido a insuficiencia cardíaca cuyo inicio está previsto para el 2015. El efecto beneficioso de los bloqueadores β en esta primera fase de reperfusión se ha atribuido a la producción de óxido nítrico, tal vez contrarrestando el MPTP [21]. Esta terapia de bajo costo podría tener un efecto socioeconómico importante por la reducción del número de pacientes que requieren intervenciones costosas para tratar la insuficiencia cardiaca después de un IAM, o prevenir la muerte súbita.

Predicción: El tamaño del IAM es el resultado de una lesión de isquemia-reperfusión. La lesión por reperfusión es el próximo reto terapéutico. De esta manera, se podría reducir la lesión de isquemia-reperfusión en pacientes con IAM ST.

 

ENFERMEDAD CORONARIA ESTABLE

En la década de 1980 la cirugía de bypass aorto-coronario era considerada superior a la terapia médica óptima (OMT) en pacientes con enfermedad coronaria estable (ECE) y al menos dos de las siguientes variables clínicas anormales: disfunción ventricular izquierda, enfermedad de tres vasos, o isquemia clínicamente significativa, sobre la base de tres grandes estudios aleatorizados (CASS, VA, y European) [22-24]. En la década de 1990, se realizaron una serie de estudios para demostrar la no inferioridad de la ATPC sobre la cirugía (CABG). En la década de 2000, se desarrollaron una serie de estudios clínicos seminales que han tenido una gran influencia para nuestra compresión de la ECE [25]. Como resultado de estos estudios, han surgido algoritmos de tratamiento que incorporan la complejidad anatómica (Escala de riesgo de Sintax), la detección de la isquemia intravascular medida por la reserva fraccional de flujo (FFR), y aspectos clínicos como la presencia de disfunción ventricular izquierda, la isquemia global y las co-morbilidades (Score de Riesgo Clínico). Aunque la aplicación de estos algoritmos clínicos puede tomar tiempo, los datos de estos ensayos resaltan la increíble complejidad de las estrategias que se requieren para lograr beneficios terapéuticos significativos. Después del estudio SYNTAX, diversos ensayos han demostrado el valor del Score de Riesgo SYNTAX para pacientes estables pero con enfermedad coronaria compleja o de múltiples vasos, en especial para la indicación de stents liberadores de fármacos o cirugía de bypass coronario [26-27]. La puntuación SYNTAX se puede utilizar para evaluar la complejidad de la anatomía coronaria desde la perspectiva de las intervenciones potenciales, y los investigadores han demostrado que los pacientes con puntuación muy complejo o moderadamente compleja (SYNTAX >33 o 22-33, respectivamente) tienen mejores resultados cuando se someten a cirugía de bypass coronario en lugar de ATPC [27]. Como excepción, con una puntuación SYNTAX intermedio de 22-33 en pacientes con enfermedad de tronco izquierdo clínicamente significativa podría indicarse ATPC en lugar de CABG. En la actualidad se recomienda en un paciente que es candidato apropiado para ATPC, la medición del FFR a través de cada lesión estenótica. Según los estudios FAME, la ATPC puede ser considerada en lugar de la OMT si la diferencia de presión a través de la estenosis coronaria bajo hiperemia es indicativo de isquemia (FFR ≤0.8) [28]. Los investigadores del estudio FREEDOM estudiaron 1.900 pacientes con enfermedad de múltiples vasos y diabetes mellitus. En estos pacientes, la cirugía de bypass coronario fue superior a la ATPC, independientemente de la complejidad anatómica o la puntuación SYNTAX [29]. Las mortalidad y las tasas de infarto de miocardio y revascularización repetida se redujeron con CABG, pero la tasa de accidente cerebrovascular precoz (<3 días después de la cirugía) se incrementó. Además, la CABG fue más rentable que la ATPC en el largo plazo [30].

Para pacientes de bajo riesgo estables con ECE no complicada, una estrategia de tratamiento basado en OMT, en lugar de un enfoque de revascularización podría ser una buena alternativa. En el estudio COURAGE, los investigadores compararon una estrategia de ATPC más OMT vs solo OMT; no existieron diferencias significativas en el punto final primario (mortalidad por cualquier causa e IAM no mortal) entre los dos grupos durante el seguimiento (mediana de 4,6 años) [31]. Junto con los resultados de otros estudios similares, como BARI 2D en pacientes con diabetes, estos datos apoyan el uso de la OMT como una alternativa viable a la revascularización [32]. Sin embargo, en los estudios FREEDOM, COURAGE y BARI2D sólo ~ 20% de los pacientes con cardiopatía isquémica y diabetes logra los objetivos de tratamiento para la presión arterial, los niveles de lípidos, y el control glucémico [29,31-33].

Predicción: En los pacientes con ECE, pero compleja, cuanto mayor es la complejidad de la enfermedad mejores son los resultados con CABG en comparación con la revascularización por ATPC. A medida que la complejidad de ECE disminuye, la ATPC guiada por FFR se convierte en una estrategia razonable. Sin embargo, la FFR sólo se puede utilizar para cuantificar la isquemia a través de lesiones estenóticas epicárdicas. La evaluación no invasiva de la reserva de flujo coronario mediante las tecnologías de TC, la RM y PET será cada vez más utilizada para cuantificar tanto la isquemia epicárdica como la microvascular [34-35]. Para ECE no complicada el OMT inicial será una estrategia frecuente, sobre todo en personas de edad avanzada no sintomáticas. Sin embargo, en todos los pacientes sometidos a revascularización, OMT será de la mayor importancia.

 

POLIPILDORA PARA MEJORAR LA ADHERENCIA

La mala adherencia a la medicación y un estilo de vida saludable es un importante problema clínico: <50% de los pacientes con enfermedades crónicas, como la hipertensión, la diabetes, o ECE se adhiere al tratamiento prescripto [33,36-38]. La no adherencia se cree que representan U$ 290 mil millones en gastos anuales de atención de salud en USA [39]. Varios factores pueden influir en la adherencia del paciente a la medicación, como la carga económica, la complejidad del tratamiento, y el número de pastillas que un paciente debe tomar cada día. Tres estrategias diferentes para la combinación de fármacos a dosis fijas o “polipíldora” se han sugerido. En su propuesta inicial, Wald y Law afirmaron que una polipíldora incluyendo seis componentes activos administrados en cada individuo de edad >55 años reduciría la incidencia de enfermedad cardiovascular (ECV) por > 80% [40]. Será difícil que este enfoque "tipo vacunación" pueda probarse adecuadamente. Posteriormente, otras estrategias han sido sugeridas para la "prevención primaria" en individuos sin enfermedad cardiovascular previa, que se encuentran en alto riesgo, y varios estudios piloto sobre esta temática han comenzado [36,41]. Sin embargo, es poco probable que este enfoque tenga éxito en una población heterogénea. Una tercera estrategia es el uso de una polipíldora para prevención secundaria, con el objeto de aumentar la adherencia en una población con enfermedades cardiovasculares que están obligados a tomar cada componente de la polipíldora. Inclusive, antes de completar un estudio internacional, aleatorizado, controlado, en pacientes después de un infarto de miocardio, la polipíldora TRINOMIA® (Ferrer Internacional, España), que contiene aspirina, una estatina y un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, fue el primer producto en ser aprobado en siete países, sobre la base de que se prevé que esta estrategia producirá mejoras sustanciales para la salud y los costos [42-44]. Aunque su real costo-efectividad debe ser examinado sistemáticamente en ensayos clínicos, también se deberán valorar los resultados sobre eventos duros, la calidad de vida y los aspectos económicos de estas terapias.

Recientemente se publicaron los resultados del estudio FOCUS (Fixed Dose Combination Drug for Secondary Cardiovascular Prevention). FOCUS se llevó a cabo en cinco países (España, Italia, Argentina, Brasil y Paraguay) con el objetivo de estudiar los factores que impiden una correcta adherencia al tratamiento cardiovascular en una cohorte de pacientes post IAM, así como investigar el efecto de la polipíldora en la adherencia y control de los factores de riesgo. En Sudamérica el estudio fue coordinado por Instituto DAMIC y contó con la colaboración de Fundación Rusculleda y la Federación Argentina de Cardiología. FOCUS fase 1 incluyo 2118 pacientes con el objetivo de elucidar los factores que interfieren con una correcta adherencia al tratamiento cardiovascular en prevención secundaria tras un IAM. Adicionalmente, 695 pacientes de fase 1 fueron aleatorizados en un ensayo clínico (fase 2) con el fin de probar el efecto de una polipíldora (compuesta por aspirina 100mgs, simvastatina 40mgs y ramipril 2.5, 5 ó 10 mgs) comparado con los tres fármacos por separado en adherencia, presión arterial y LDL-colesterol, además de seguridad y tolerabilidad en un periodo de 9 meses. Para ello, el punto final primario se definió como adherencia al tratamiento en la visita final medida mediante el cuestionario de Morisky Green, además del contaje de píldoras. En la fase 1, la adherencia al tratamiento cardiovascular por el método de Morisky Green fue de 45.5%. En un análisis de regresión multivariable, el riesgo de no ser adherente se asoció con edades menores de 50 años, depresión, seguir un tratamiento complejo, niveles bajos de apoyo social (especialmente notable en algunos grupos poblacionales de Sudamérica) y menores coberturas de seguro, con resultados consistentes en todos los países. En la fase 2, el grupo asignado a la polipildora mostró un incremento significativo en los niveles de adherencia tras 9 meses comparado con el grupo asignado a los tres fármacos por separado: 50.8% vs 41% (p=0.019; intention-to-treat population) y 65.7% vs 55.7% (p=0.012; per protocol population) bajo el punto final primario de atender la última visita y ser considerados adherentes mediante la combinación de Morisky Green y contaje de píldoras. Los niveles de adherencia también fueron significativamente mayores en el grupo polipíldora cuando se usó el método de Morisky Green de forma aislada (68% vs. 59%, p=0.049).El estudio no encontró diferencias significativas en los puntos finales secundarios en niveles de presión arterial sistólica (129.6 vs 128.6 mmHg), niveles medios de LDL-colesterol (89.9 vs 91.7 mg/dL), efectos adversos serios (23 pacientes [6.6%] vs. 21 pacientes [6%]) o muerte (1 paciente, 0.2% en cada grupo). En conclusión, en prevención secundaria tras un IAM, comparado con los tres fármacos por separado, la estrategia de tratar con una polipíldora aumenta significativamente la adherencia al tratamiento medida mediante ambos métodos, poniendo de relevancia la utilidad de dicha estrategia, particularmente útil en poblaciones con dificultades para acceder a la medicación, como es el caso de varias regiones en Sudamérica [45-46].

Predicción: En los sistemas de atención de salud que se están volviendo cada vez más complejo y costoso, se hará hincapié en los mecanismos para alentar a los pacientes a seguir las recomendaciones médicas. La polipíldora para la prevención secundaria ya ha llegado y está siendo probada a nivel mundial en países de altos, medios, y bajos ingresos.

 

INTERVENCIONES VALVULARES

Las terapias basadas en catéter para la enfermedad cardíaca valvular, incluyendo la valvuloplastía con balón de las válvulas pulmonar, mitral y aórtica, han estado en uso clínico durante más de 3 décadas. Ahora, el reemplazo de la válvula aórtica transcatéter (TAVI) y la válvula pulmonar está alterando dramáticamente el cuidado de adultos con estenosis valvular aórtica degenerativa y de los pacientes jóvenes con enfermedad de la válvula pulmonar, respectivamente. Por otra parte, los avances en la reparación percutánea de la válvula mitral  o de su sustitución (TMVR) podrían dar lugar a un procedimiento paliativo exitoso en pacientes con regurgitación mitral sintomática o clínicamente significativa. Actualmente, los enfoques percutáneos para tratarla insuficiencia mitral en pacientes de bajo riesgo, como las personas con valvas flail, parece probable que puedan superar en manos expertas a la reparación de la válvula mitral quirúrgica. El TAVI surgió en forma experimental hace más de 20 años, y el primer procedimiento en un paciente se realizó10 años atrás [47-48].La evolución tecnológica progresiva en los siguientes 5 años ha llevado a la difusión generalizada de TAVI en Europa y los EE.UU, ambos apoyados por su sin precedentes rápida aprobación por las autoridades apropiadas [49]. En los EE.UU, el uso de TAVI se basa en el beneficio indiscutible tanto del balón expandible (SAPIEN®; Edwards Lifesciences Corporation, EE.UU.), como de los autoexpandibles (CoreValve®; Medtronic CV Luxemburg Sarl, Luxemburgo). Estos  dispositivos son considerados en pacientes inoperables debido al alto riesgo del reemplazo quirúrgico  de la válvula aórtica [50-51]. Además, los resultados de los dispositivos para TAVI expandibles y autoexpandibles no son inferiores, y en algunos aspectos pueden ser superiores a la sustitución quirúrgica de la válvula aórtica en pacientes con alto riesgo [52-53]. Hasta el momento, los datos son alentadores y predictivos de mayor desarrollo tecnológico y clínico [52]. Los enfoques bajo investigación para TMVR incluyen una serie de tecnologías, pero el MitraClip® de borde a borde (Evalve, EE.UU.), puesto de moda luego de que un método quirúrgico directo, que se basa en la sutura aproximación de las valvas para crear una válvula de orificio doble, ha sido objeto de  investigación más intensiva en humanos [53-54]. Aunque la experiencia del registro en Europa y los EE.UU [55-56], ha sido alentadora, se ha reportado sólo un ensayo aleatorio del dispositivo MitraClip® en pacientes con regurgitación mitral. Los investigadores del estudio pivotal Everest II, asignaron al azar 279 pacientes con regurgitación mitral crónica clínicamente significa (secundaria a mala coaptación de lomamelones medios de la valvas anterior y posterior) a TMVR con el MitraClip® o reparación quirúrgica abierta. A los 12 meses, el punto final compuesto (ausencia de muerte, de cirugía para disfunción de la válvula mitral, y regurgitación mitral grado 3 ó4) se alcanzó en el 55% de los pacientes del grupo MitraClip® (impulsada por una necesidad de cirugía en el 20% de los casos), en comparación con el 73% del grupo quirúrgico [57]. A los 4 años, la mortalidad por cualquier causa fue similar en ambos grupos, pero la regurgitación mitral de grado 3 ó 4 residual se produjo en el 21% del grupo MitraClip® comparado con el 9% del grupo quirúrgico [58]. Estudios no aleatorios adicionales y registros de pacientes de muy alto riesgo con regurgitación mitral degenerativa o funcionalmente severa son alentadores, y apoyan aún más la investigación tecnológica y clínica [59]. El dispositivo MitraClip® fue aprobado en Europa en 2008, y en los EE.UU en 2013, pero sólo para los pacientes con regurgitación mitral degenerativa que están en un riesgo quirúrgico prohibitivamente alto y cumplan criterios de elegibilidad anatómica [59].

Predicción: Tres preocupaciones principales sobre TAVI deben ser abordados. En primer lugar, la tasa de ictus e infarto cerebral silente asociado a TAVI debe reducirse mediante el desarrollo de dispositivos de protección embólica para ser probados en ensayos clínicos [60]. En segundo lugar, la regurgitación paravalvular aórtica (grado ≥ 2), que se asocia con una mayor mortalidad en el contexto de las múltiples comorbilidades, que debe reducirse mediante el desarrollo de una nueva generación de válvulas más seguras, y al mismo tiempo, mejorar nuestra comprensión y acercamiento a las comorbilidades [61-62]. En tercer lugar, deben realizarse ensayos clínicos controlados para determinar si las indicaciones para TAVI pueden ampliarse, por ejemplo, para incluir pacientes con estenosis aórtica en riesgo intermedio (la cohorte PARTNE II A y el ensayo SURTA VI), para aquellos con bioprótesis aórticas degradadas y en pacientes con regurgitación aórtica [54,63-65]. Por el contrario, los avances en TMVR podrían conducir a procedimientos paliativos exitosos en pacientes seleccionados con regurgitación mitral sintomática clínicamente significativas. Los ensayos COAPT y RESHAPE-HF se han dirigido a evaluar MitraClip® en pacientes sintomáticos de muy alto riesgo quirúrgico y que tienen regurgitación mitral funcional con función ventricular izquierda reducida [64-65].

 

MECANISMOS Y TRATAMIENTO DE LA FIBRILACION AURICULAR

El riesgo global, la incidencia y la prevalencia de fibrilación auricular así como la mortalidad asociada han aumentado progresivamente entre 1990 y 2010 [66-67], con importantes implicancias para la salud pública [68]. Tradicionalmente, los desarrollos en el campo de la FA han implicado nuevos enfoques farmacológicos para controlar la arritmia, y nuevos fármacos anticoagulantes orales para prevenir la apoplejía. El problema con estas estrategias pragmáticas es que los fármacos antiarrítmicos no apuntan a mecanismos fundamentales, no son bien tolerados, y tener distintos efectos adversos, algunos potencialmente letales. Al igual que con los anticoagulantes orales convencionales, los nuevos anticoagulantes orales (apixaban, dabigatrán, edoxabán y rivaroxaban) se utilizan sobre la base de las puntuaciones de los factores de riesgo estratificados, como CHADS2-VASC, sin una clara comprensión de los mecanismos subyacentes de la trombosis [69]. Las guías 2014 de AHA / ACC / HRS y las  directrices ESC 2013 enfatizan estos enfoques duales, aunque empiezan a mostrar una tendencia, una preferencia por los primeros procedimientos de ablación de la FA y la consideración del cierre percutáneo del apéndice auricular izquierdo para la prevención del ictus [69-70]. Sin embargo, un reto inminente es mejorar nuestra comprensión de los mecanismos que conducen a la FA y la apoplejía, mecanismos que implicarían una perspectiva genética, molecular, estructural y dinámica que podría permitir la predicción temprana y el manejo de la FA. La naturaleza familiar o hereditaria de la FA ahora se ha establecido. Una historia familiar de FA puede duplicar el riesgo de fibrilación auricular en los hijos, y esta asociación es uno de los grandes triunfos de los grandes estudios de asociación genómica [71-72]. Nueve regiones de susceptibilidad se han identificado en ocho cromosomas que implican a los genes que codifican factores de transcripción involucrados en canales iónicos cardíacos y otras moléculas de señalización en la patogénesis de la FA. Por ejemplo, varios polimorfismos de nucleótidos únicos en el locus del cromosoma 4q25 confieren riesgo de FA, independientemente uno de otro, y en combinación aumentan el riesgo de la FA de manera aditiva [71-72]. Es necesario identificar otras variantes causales genéticas y moleculares en trabajos futuros. La  obesidad, la miocarditis y la fibrosis han surgido como etiologías importantes de FA. La obesidad sistémica ha sido reconocida como un factor de riesgo para FA, pero el mecanismo subyacente es incierto. Las observaciones indican que un importante mecanismo de la FA asociada a la obesidad es la estrecha relación entre el volumen del tejido adiposo epicárdico periatrial (que se puede medir mediante TC multidetectores) y la inflamación, indicada por la presencia de infiltrados inflamatorios en la pared auricular y niveles de marcadores inflamatorios aumentados como la proteína C-reactiva y las interleuquinas [73]. La asociación de tejido adiposo epicárdico con FA parece ser independiente de la presencia de hipertensión, diabetes, o agrandamiento de la aurícula izquierda. La reducción de peso ha resultado en una disminución sustancial del riesgo de FA [74].La fibrosis miocárdica atrial, tal vez como resultado de insultos inflamatorios previos, ha sido descripta en un número de pacientes con FA, incluyendo las FA solitarias [75]. Estos datos se confirman por los hallazgos intraoperatorios y de autopsias, por estudios de cartografía electroanatómica y RMI con realce tardío [73]. Diversos hallazgos sugieren que algunos tipos de miocardiopatía atrial podrían ser el resultado de etiologías similares a los que llevan a miocardiopatías dilatadas ventriculares. Algunas de las características morfológicas y funcionales de la aurícula izquierda y la orejuela auricular izquierda están evolucionando como predictores importantes de FA recurrente e infarto cerebral. La función contráctil auricular izquierda medida mediante ecocardiografía transtorácica 2D es un predictor independiente y uno de los más importantes de FA recurrente, inclusive superando al volumen auricular [76]. Independientemente de la FA, la fracción de vaciamiento auricular izquierda evaluada mediante ecocardiografía transtorácica 3D, está fuertemente asociada con la detección subclínica de infartos cerebrales detectada por RMI [77]. Además, los pacientes con FA paroxística o persistente tienen una mayor prevalencia de infartos cerebrales subclínicos y peor rendimiento cognitivo que los individuos en ritmo sinusal normal [78]. Los pacientes con un apéndice auricular izquierdo muy irregular, en forma de "coliflor" usando TC con contraste o MRI, son mucho más propensos a tener un evento embólico, incluso después de controlar por las comorbilidades y la puntuación CHADS2, que los que tienen una morfología en “ala de pollo” [79]. Por último, un gran orificio de la orejuela auricular izquierda (medido con contraste CT) se asocia con una velocidad de flujo sanguíneo lento en la orejuela izquierda (evaluada mediante ecocardiografía transesofágica), y un aumento de la predisposición al infarto cerebral [80].

Predicción: Enfoques farmacológicos clásicos en FA para controlar el ritmo cardíaco o la frecuencia y el estado de la coagulación están bajo una lenta transición hacia enfoques mecánicos, tales como procedimientos de ablación temprana y cierre de la orejuela auricular izquierda percutánea. Un reto en investigación inminente es mejorar nuestra comprensión de los mecanismos que conducen a la FA y el accidente cerebrovascular, un proceso que implicará nuevas tecnologías "ómicas" y de imagen para determinar los aspectos genéticos, moleculares, estructurales y dinámicos de la enfermedad. La inversión en este tipo de investigación dará lugar a una mejora de la predicción y la gestión de la FA.

 

EN INSUFICIENCIA CARDIACA

En los últimos años se han investigado varios nuevos compuestos para intentar prevenir el avance o mejorar el pronóstico en insuficiencia cardiaca. La mayoría son intervenciones directas o indirectas en el sistema renina angiotensina aldosterona, u otras muy específicas a nivel del metabolismo de los miocitos [81-82]. Entre ellas los ahora correctamente denominados antagonistas del receptor mineralocorticoideo (MRA), fueron los más consolidados de la década pasada, y aún mantienen un perfil de optimismo para el futuro inmediato [83-84]. Más recientemente serelasina y ulariti de aparecen como drogas con mecanismos interesantes y primeros resultados que alientan la esperanza de ser nuevas armas para tratar a una de las causas de mayor hospitalización y mortalidad después de los 65 años [85-86].Pero tal vez el resultado más optimista fue el publicado por los investigadores del estudio PARADIGM [81,86]. El mismo demostró una clara superioridad de LCZ696 (inhibidor de la angiotensina y de la neprilisina) sobre el enalapril en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica y baja fracción de eyección. La muy significativa diferencia del inhibidor dual fue consistente no sólo en todo tipo de mortalidad y hospitalización por insuficiencia cardiaca, sino en la mayoría de los puntos finales secundarios. Sin dudas estos resultados abren un futuro promisorio para esta nueva intervención en los próximos 10 años. Al margen de los recursos farmacológicos, y como está claramente explicado en otra parte de este artículo, sin dudas el mejor enfoque para la insuficiencia cardiaca es su prevención; y particularmente evitar la progresión de las dos principales cusas, que son la ateroesclerosis y la hipertensión arterial.

 

TERAPIA ANTIHIPERTENSIVA AGRESIVA

La hipertensión es el mayor factor de riesgo para enfermedad cardiovascular y ataque cerebral a nivel mundial [87]. A pesar de las recomendaciones de las guías, ~ 50% de los pacientes con hipertensión no tienen su condición controlada correctamente [88]. Sin embargo, los enfoques sistemáticos, tal como se utilizan en numerosas comunidades en los EE.UU., están empezando a mostrar sus resultados. El registro Kaiser Permanente Northern California (KPNC) incluye ~ 650.000 pacientes que participaron en un programa multifacético de hipertensión, que incluye un registro completo, el desarrollo y la puesta en marcha de métricas de desempeño, directrices basadas en la evidencia, y asistencias a las visitas médicas para la medición de la presión arterial [89]. El programa se asoció con un aumento significativo en el control de la hipertensión en comparación con las frecuencias de control a nivel nacional. Además, con independencia del tratamiento farmacológico iniciado, tanto en el registro KPNC como enel US National Health and Nutrition Survey 2001-2010, las combinaciones en una píldora única y la combinaciones de múltiples píldora se asociaron con una mejora significativa en el control de la presión arterial en comparación con la monoterapia [90].

Las guías basadas en las evidencias de Estados Unidos del 2014 para el manejo de la presión arterial elevada, tanto como las guías de AHA / ACC 2013 para el tratamiento del colesterol se basan estrictamente en los ensayos clínicos y no en datos de observación [91-92]. Las directrices apoyan el tratamiento de pacientes con hipertensión de edad ≥60 años con un objetivo de presión arterial de <150/90 mmHg, y los de edad <60 años, así como aquellos con diabetes o no diabético, enfermedad renal crónica, sin importar la edad, con un objetivo de <140/90 mmHg [91, 93]. Del mismo modo, las directrices del 2013 de la Sociedad Europea de Hipertensión (ESH)  / ESC para el manejo de la hipertensión arterial tiene un objetivo unificado de <140/90 mmHg [94]. En ambos continentes, el tratamiento farmacológico fue recomendado para individuos que presentan una presión arterial sistólica> 130 mmHg, un enfoque aún defendido por un gran número de expertos [95-96].Se plantea que los estudios observacionales étnicos específicos de la enfermedad deben ser reconsiderados para una mayor clarificación de las recomendaciones. Un amplio conjunto de información documenta la presencia de una relación directa entre el consumo de sodio, la presión arterial, y los eventos cardiovasculares [97-98]. Un informe del Instituto de Medicina de los EEUU apoya una ingesta de sodio ideal para la población general de 1.5 a 2.3 g por día [99]. Aunque algunas organizaciones profesionales abogan por una menor ingesta de sodio, como la AHA y la Asociación Médica de Estados Unidos, un consenso en evolución afirma que dicha indicación no es factible [100-101]. Sólo ~ 1% de los adultos en los EEUU tienen un consumo de sodio tan bajo como 1,5 g por día, y <10% tienen una ingesta <2.3 g por día [102]. Sin embargo, sobre la base de un enfoque responsable de la industria alimentaria y el apoyo del Departamentos de Salud, podemos esperar que incluso una pequeña reducción en la ingesta promedio de sodio en la dieta de toda la población se traducirá en una mejora importante de la salud cardiovascular [103]. El Consenso de Acción del Reino Unido sobre la sal y el programa de salud es un buen ejemplo de la labor destinada a este objetivo [104-105].

La denervación simpática renal o ablación de los nervios renales se ha convertido en la nueva tendencia en la hipertensión y la cardiología intervencionista. Sobre la base de una serie de estudios longitudinales, la ablación de los nervios renales es sin duda eficaz en un número sustancial de pacientes con hipertensión resistente y mediada por hiperactividad simpática [106]. La ESH y la ESC han publicado declaraciones de posición en un esfuerzo para aclarar los criterios de elegibilidad [107-108]. Sin embargo, estudios ciego, con simulación enmascarada, no se habían realizado hasta el estudio Symplicity HTN-3 [109]. Inesperadamente, en este ensayo aleatorio con 535 pacientes con hipertensión resistente no se observó una reducción significativa de la presión arterial sistólica a los 6 meses en pacientes que recibieron ablación del nervio renal en comparación con un grupo de control simulado [109]. Entre las preguntas que quedaron planteadas por este ensayo están si la simpatectomía era técnicamente eficaz, si el grupo control simulado se hizo más adherente (consciente o inconscientemente) al régimen farmacológico, y si la selección de los pacientes debe ser refinada en el futuro.

Predicción: La hipertensión es un factor de riesgo predominante para las enfermedades cardiovasculares en nuestra sociedad, por lo que nuestro enfoque de la hipertensión debe ser multifacético, incluyendo los registros completos de datos, intercambio de métricas de desempeño, medición regular de la presión arterial, y la concientización de los beneficios de las combinaciones de pastillas. Aunque los criterios y directrices de elegibilidad continuarán estimulando el debate, un esfuerzo por reducir el consumo de toda la población de sodio en la dieta a través de iniciativas de la industria alimentaria y del gobierno debe ser obligatorio. Tres cuestiones deberían abordarse en los próximos años. ¿Cuál es la presión arterial ideal para las personas con enfermedades específicas o de grupos étnicos en particular?¿Qué estrategias impulsadas por la comunidad podrían tener éxito? ¿Cuál es el papel de la sal en la hipertensión, y cuán urgente es la necesidad de programas de reducción de la sal? Finalmente, ~ 10% de los pacientes con hipertensión diagnosticada tienen hipertensión resistente; el reto será identificar el subgrupo de pacientes que van a responder a la ablación de los nervios renales.

 

COLESTEROL Y DIABETES

El papel general de colesterol HDL en la promoción de la salud vasculares ampliamente aceptado, pero los mecanismos moleculares de este efecto y la concentración óptima HDL en la sangre son inciertos [110]. Los efectos de elevar artificialmente los niveles de HDL con inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol, la infusión demiméticos de HDL, la infusión de halopartículas de HDL, o la infusión de partículas de HDL sin lípidos son controvertidos y se encuentran bajo investigación [111-114].Las estatinas siguen siendo el tratamiento de primera línea para reducir el nivel de LDL-colesterol y reducir el riesgo cardiovascular aterosclerótico. Las guías 2013 ACC /AHA sobre colesterol abogan por la terapia de alta intensidad con estatinas en los pacientes de alto riesgo, y la terapia de intensidad moderada para las otras categorías de pacientes; mientras que fuera de los EEUU, las directrices recomiendan alcanzar los niveles objetivo de colesterol LDL en función de riesgo cardiovascular individual del paciente [92]. En cualquier caso, los objetivos terapéuticos no pueden ser alcanzados debido a la falta de adherencia delospacientes a la medicación prescrita, la intolerancia o efectos adversos, o si el nivel de colesterol LDL se reduce en forma insuficiente.

La proproteína convertasa subtilisina / kexin tipo 9 (PCSK9) se une a los receptores de LDL en la superficie de los hepatocitos, reduciendo así el aclaramiento de LDL-colesterol [102]. Tres anticuerpos monoclonales contra PCSK9 (alirocumab, bococizumab, y evolocumab) han demostrado bajar el nivel de colesterol LDL de forma espectacular en estudios en  fase II cuando se administra solo o en combinación con una estatina, con buena seguridad y tolerabilidad [115]. Alirocumab, bococizumab y evolocumab se estudiaron en ensayos clínicos realizados en pacientes con o sin hipercolesterolemia familiar, en los programas Odissey, Spire y Profício, respectivamente. Los resultados de los tres anticuerpos están en proceso de evaluación en grandes ensayos cardiovasculares con 5 años de seguimiento: alirocumab en el ensayo ODYSSEY (n = 18.000), bococizumab en los ensayos SPIRE-1 y SPIRE-2 (combinados n = 18.300), y evolocumab en el estudio FOURIER (n = 22500) [115].

La obesidad y la diabetes están estrechamente relacionados, y su control es una desafío creciente [116-117]. En el estudio FREEDOM se incluyeron a nivel mundial  1.900 pacientes con diabetes y EAC, el IMC promedio fue de 29,7 kg / m2, cerca de la definición de obesidad (IMC>30 kg / m2), y otros factores de riesgo asociados con el síndrome metabólico (como la hipertensión y la dislipidemia) también eran frecuentes [33]. Después de 1 año de seguimiento, sólo el 8% de los pacientes habían alcanzado un adecuado perfil de factores de riesgo, incluyendo el nivel de hemoglobina glicosilada (HbA1c). Datos similares se observaron en los pacientes con diabetes en los estudios más contemporáneos COURAGE y BARI 2D [33] Dada la alta prevalencia de obesidad y diabetes, así como las dificultades en el control de ellos a partir de cambios en el estilo de vida y el uso de drogas, la posible aplicación de la cirugía bariátrica ha sido sugerida por algunos médicos. Después de unos limitados, pero prometedores, estudios para abordar esta cuestión, el ensayo aleatorizado STAMPEDE, liderado por la Clínica Cleveland, OH, EE.UU, se llevó a cabo, con la participación de 150 pacientes que eran obesos y tenían diabetes tipo 2 no controlada [118]. La terapia médica intensiva más cirugía bariátrica resultaron en una reducción del peso y control de la glucemia de un modo significativamente mayor que en los pacientes que sólo recibieron terapia médica. Este beneficio en el grupo de cirugía bariátrica se ha extendido a otros factores de riesgo implicados en el síndrome metabólico (como la presión arterial y el nivel de LDL-colesterol).

Predicción: Las estatinas son la terapia de primera línea para reducir el nivel de colesterol LDL, pero este enfoque no es factible en un número sustancial de pacientes. Es posible que los anticuerpos monoclonales PCSK9, administrados por vía subcutánea cada 2 semanas o cada mes, serán la solución en pacientes que son intolerantes o experimentan efectos adversos cuando se toman las estatinas, y en aquellos que no alcanzan un nivel objetivo de colesterol LDL con estas drogas. Para los pacientes con hipercolesterolemia familiar, estos anticuerpos se convertirán en una panacea. El éxito de las investigaciones en curso de la cirugía bariátrica podría ser útil en la lucha contra la alta prevalencia de la obesidad y la diabetes, llevando a una reducción de eventos clínicos en estos pacientes.

 

INTERACCION CORAZON CEREBRO

Alrededor del 25% de todos los individuos de ≥55 años tienen una historia familiar de demencia, y el riesgo de por vida de la demencia para estas familias es de ~ 20%  [119]. Sin embargo, independientemente de que la historial familiar esté presente o no, la enfermedad de los vasos de mediano y pequeño calibre, presumiblemente como resultado de factores de riesgo ambientales o cardiovasculares adquiridos, parece tener un papel importante en muchas de estos pacientes [120]. La MRI del cerebro indica la presencia de microinfartos en estos individuos, y las pruebas psicológicas revelan una declinación cognitiva [121]. La base de datos del Centro de Coordinación Nacional de Alzheimer de Estados Unidos sobre 5715 casos de autopsia con evaluación neuropatológico y cerebrovascular documenta que los pacientes con enfermedad de Alzheimer tienen una alta prevalencia de arteriosclerosis de moderada a grave en el Polígono de Willis y en arterias más pequeñas, así como una alta prevalencia de grandes y múltiples microinfartos [122]. Diversos investigadores aplicando la evolución de las tecnologías de imagen no sólo confirman estos hallazgos, sino que también sugieren la participación de los pequeños vasos y la microcirculación [123].

Una alta prevalencia de infartos cerebrales silentes observados en MRI, presumiblemente como resultado de microembolias en los pequeños vasos, se ha observado en pacientes con FA, después de TAVR y otros procedimientos cardíacos, y en sujetos con disfunción  ventricular izquierda [77-78, 124-125]. En el más largo y prolongado estudio prospectivo, que incluyó 3381 adultos con edades basales entre los 18 y 30 años de 4 ciudades de USA, y con 25 años de seguimiento, se evaluó la función cognitiva a los 25 años (2010-2011) con la más sofisticada tecnología [126]. La exposición acumulativa de los factores de riesgo cardiovascular se asoció con alteraciones cognitivas [126].Por el contrario, la evidencia disponible indica que la educación y un estilo de vida saludable son factores importantes para reducir el riesgo de demencia [127]. Sobre la base de información de imágenes neurovasculares, pruebas psicológicas, y neuropatología, existe una fuerte evidencia de una relación entre los factores de riesgo cardiovascular, la enfermedad cardiovascular, la enfermedad cerebrovascular y la demencia. Es importante destacar que la demencia y el envejecimiento parecen compartir muchos factores de riesgo cardiovascular [128].

En 2009, el Premio Nobel de Fisiología o Medicina fue otorgado a Blackburn, Greider y Szostak por su descubrimiento de cómo los cromosomas están protegidos por los telómeros y la enzima telomerasa durante la replicación del ADN. Durante la división celular, existe un punto de unión entre los brazos del ADN donde los segmentos no pueden someterse a la síntesis, y los telómeros abordan este problema proporcionando un soporte para la replicación. Con el tiempo, los telómeros se vuelven tan cortos que no logran proporcionar este soporte y las nuevas células son menos funcionales o se convierten en "senescentes '. Como resultado, los telómeros no cumplen con su papel fisiológico y sobreviene una vulnerabilidad en forma de 'fragilidad' y aumento de la morbilidad y la mortalidad en un amplio espectro de enfermedades (tendencia a las infecciones, enfermedad vascular, insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal y cáncer), al parecer secundarias a un fenotipo asociado a un modelo secretor de senescencia o al daño residual de las moléculas [129-130]. El acortamiento de la longitud de los telómeros y la posterior vulnerabilidad o senescencia probablemente explica parte del proceso molecular del envejecimiento. Un aspecto interesante es la asociación documentada entre el envejecimiento y diversos factores de riesgo cardiovascular, especialmente la obesidad, la falta de ejercicio y el consumo de cigarrillos. Todos estos factores están asociados con el estrés oxidativo, que puede contribuir al acortamiento del telómero [131].

Predicción: Dada la asociación emergente entre los factores de riesgo cardiovascular, la enfermedad cardiovascular y cerebrovascular, la demencia y el envejecimiento, la identificación de estrategias para promover la salud y la productividad en la vejez, y posiblemente, la detección del futuro riesgo de demencia, es uno de los retos más importantes que enfrenta la salud pública. La detección de la enfermedad de Alzheimer mediante análisis de sangre, exámenes de la vista, o pruebas de percepción de olores se están desarrollando en la actualidad, con un enorme potencial para modificar el curso natural de esta enfermedad [132]. Sin embargo, los factores sociales y de comportamiento modificables podrán incrementarla supervivencia y calidad de vida entre las personas mayores sólo cuando se logran tempranamente en la vida, de preferencia durante infancia [133].

 

PROMOCION DE LA SALUD CARDIOVASCULAR

Las enfermedades cardiovasculares y las no transmisibles asociadas fueron consideradas en algún momento como un problema que enfrentan sólo los países industrializados ricos. Juntas, califican actualmente como la principal causa de muerte mundialmente [134].La gran mayoría (>80%) de estas muertes se producen en países de bajos y medianos ingresos [134]. Estas enfermedades afectan a las personas desde las aldeas rurales de África y la India, pasando por ciudades en Chile, hasta las principales ciudades de China, Europa y los EEUU [135]. Más allá de los riesgos humanos, también existen efectos económicos significativos: los ataques cardíacos, los accidentes cerebrovasculares, la diabetes, las enfermedades relacionadas con el tabaco y otras enfermedades cardiovasculares asociadas son extremadamente costosas y están aumentando progresivamente en los gastos, amenazando tanto las finanzas personales como nacionales. Por ejemplo, se estima que el costo directo e indirecto total por enfermedades cardiovasculares y accidentes cerebrovasculares en los EEUU para 2010 fueron U$ 315 millones, con un incremento sustancial desde los 5 años previos [82]. Vivimos en un mundo que cambia rápidamente, y la salud y la enfermedad son parte de esta transformación. El envejecimiento de la población, la globalización, y la rápida urbanización están cambiando los patrones de enfermedad en todo el mundo. La transición epidemiológica de las enfermedades transmisibles a una carga de enfermedad crónica, caracterizada por altas tasas de obesidad, diabetes, tabaquismo e hipertensión, se está produciendo a un ritmo particularmente rápido en los países en desarrollo. Soluciones para los países de ingresos bajos y medianos necesitan ser iniciadas dentro de un corto período de tiempo, y este es un importante reto para la salud pública, dado que estas regiones tienen menos recursos y mayores desigualdades de salud que los países de altos ingresos. Por lo tanto, las comunidades cardiovasculares en los países de altos ingresos deben pensar y actuar globalmente, pero la comunidad mundial de la salud también debe actuar para combatir las enfermedades cardiovasculares. Como prioridad, debemos evaluar los factores que contribuyen a la profunda falta de coincidencia o "brecha de acción" entre la evidencia convincente de una epidemia de enfermedades cardiovasculares y la falta de medidas concretas para poner en práctica las acciones. El éxito es posible si los principales interesados ​​en las enfermedades cardiovasculares, las enfermedades crónicas asociadas, y otras áreas de la salud global pueden organizarse a nivel mundial, nacional y local para implementar las acciones necesarias para controlar el aumento mundial de las enfermedades cardiovasculares.

Dentro de este marco de acción, el Instituto de Medicina de los EEUU formó un comité para crear un conjunto de recomendaciones concretas para catalizar y centrar la acción en torno a este importante problema de salud global. El informe resultante, Promoción de la Salud Cardiovascular en el Mundo en Desarrollo, fue lanzado en 2.010, financiado por el Instituto Nacional del Corazón, Pulmones y Sangre, el informe detalla las razones que explican el crecimiento exponencial de las enfermedades cardiovasculares asociadas, los comportamientos que contribuyen a ello, y se indica la manera de reducir la carga mundial de estas enfermedades [93]. Las 12 recomendaciones destacan la necesidad de nuevas herramientas, políticas nacionales y programas orientados a los resultados. Como seguimiento, en la edición de junio 2014 de la revista Scientific American, se proporcionan 12 ejemplos de programas que están funcionando con eficacia en estas recomendaciones [136].

Predicción: El éxito en la superación de la carga de la enfermedad cardiovascular requerirá los esfuerzos combinados de muchos colaboradores sostenido a lo largo de muchos años, incluyendo las principales partes interesadas en las enfermedades cardiovasculares, las enfermedades crónicas asociadas, y otras áreas de la salud mundial, organizados a nivel mundial, nacional y local. El movimiento de los principales organismos de financiación, como la Fundación Gates, que tradicionalmente han restringido sus actividades a las enfermedades infecciosas, tenderá a proporcionar apoyo financiero a los programas para dejar el tabaco en todo el mundo en la próxima década.

 

TERAPIA CELULAR Y GENICA
Los campos de la terapia celular y génica para las enfermedades cardiovasculares han evolucionado a lo largo de las últimas décadas. En términos generales, la terapia genética cardiovascular saltó a la fama durante la década de 1990, con una serie de excitantes estudios en animales y estudios clínicos de fase temprana con resultados prometedores, y que conducen a una ola de entusiasmo por este enfoque. Luego, a finales de 1990, Jesse Gelsinger murió trágicamente de síndrome de dificultad respiratoria del adulto a los 18 años durante su participación en un estudio de terapia génica destinada a corregir un desorden metabólico [137]. Tales catástrofes afortunadamente no ocurrieron en los estudios cardiovasculares, pero este evento sonó como una campana de alerta, atemperando el entusiasmo de todos los investigadores que realizan ensayos de terapia génica. Posiblemente, una de las series más notable de estudios cardiovasculares a partir de ese período fue el programa de ensayos clínicos Translator [138]. Grineset alinfundieron un preparado adenoviral que contiene 4 genes del factor de crecimiento de fibroblastos humanos (Ad5FGF-4) en las arterias coronarias de pacientes con enfermedad crónica anginosa estable, con el objetivo de estimular la angiogénesis y la reducción de la isquemia cardíaca [138]. Los estudios AGENTI y II mostraron resultados positivos, pero los estudios definitivos fase III, doble ciego, controlados con placebo, aleatorizados, AGENT III y IV fueron negativos, y de hecho, no se completaron [138]. En muchos aspectos, los estudios AGENT reflejan la experiencia colectiva en el campo de la terapia genética cardiovascular durante ese período, con un inicio prometedora partir de pequeños estudios que luego fallaron en mostrar eficacia en los ensayos de fase III. En conjunto, esta serie de acontecimientos llevó a una reevaluación y reagrupamiento crítico en torno al campo de la terapia génica en los años subsiguientes. Sin embargo, algunos  conceptos importantes fueron extraídos: la seguridades de suma importancia, se requieren vectores de administración mejorados, y la importancia de la entrega de terapias contra genes que afectan las vías de señalización de múltiples mediadores ascendentes, en lugar de hacia objetivos descendentes. Después de haber aprendido estas difíciles lecciones, enfoques de “segunda generación” parecen estar a punto de alcanzar nuestra meta de ver a la terapia génica entrar en la clínica. Tal vez el mejor ejemplo de la terapia génica sea SERCA2a que está siendo probado en los estudios de CUPID, en el que los investigadores han incorporado un refinado vector de  liberación del gen (adenovirus-asociado tipo 1), junto con un bien validado objetivo  cadena arriba que es central al manejo del calcio en los cardiomiocitos [139-140]. Después de haber recorrido con éxito a través de las fases I y II de los estudios con resultados prometedores, este enfoque está ahora siendo evaluado rigurosamente en un estudio doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado, multinacional, dirigido por eventos [139-140].Estos resultados son muy esperados y muchos clínicos creen que finalmente se está teniendo éxito en la generación de una eficaz y segura aplicación cardiovascular de la terapia génica para el uso clínico.

La historia de las terapias cardiovasculares con base celular no es diferente a la de la terapia génica. Impulsado por los resultados de estudios en animales y estudios clínicos de fase I, esta temática ha surgido con varios frentes durante la última década, observándose esfuerzos intensos particularmente dirigidos hacia la regeneración cardiaca en pacientes con insuficiencia cardíaca o infarto de miocardio. Sin embargo, los estudios pivotales utilizando la “primera generación”  de terapias con células mononucleares de médula han fallado generalmente en entregar resultados positivos. Tres estudios realizados por investigadores en elNIH y patrocinados por Cardiovascular Cell Therapy Research Network en EEUU mostraron hallazgos negativos utilizando poblaciones celulares mononucleares obtenidas de la médula de huesos [141-143]. Aunque otros estudios en humanos en fase III usando  estas células y meta-análisis en curso han sugerido efectos clínicos positivos menores, se carece de pruebas clínicas convincentes de la eficacia de las células mononucleares derivadas de la médula ósea [144-146]. Buscando más adelante, las terapias con células de “segunda generación” se cree que pueden  mantener abiertas las expectativas en esta línea de pensamiento. Una serie de estudios ha sugerido eficacia en fases tempranas de estudios clínicos cardiovasculares para células c-kit +, células madre mesenquimales, y células derivadas de cardioesfera [147-149]. Los investigadores están preparando ahora estudios de fase II-III para determinar la eficacia potencial de estos tres enfoques.

Predicción: Aunque las técnicas aún deben llegar a los ensayos en humanos, la aparición de estrategias de terapia celular de “tercera generación”, las que implican el suministro de agentes biológicos dirigidos a estimular poblaciones de células madres o progenitoras cardiovasculares endógena sin situ en lugar de administrar o inyectar células en sí mismas [150].Otro enfoque potencial es dirigir la diferenciación de células madre pluripotentes humanas en cardiomiocitos funcionales, proporcionando una plataforma para la medicina regenerativa, la modelización de enfermedades, la ingeniería de tejidos, el desarrollo de fármacos, la detección y la toxicidad [151-152].En general, el progreso no ha sido tan rápido y fluido como se esperaba inicialmente, pero hay mucho como para ser cautelosamente optimista en los campos de la terapia génica y celular cardiovascular.

 

 

BIBLIOGRAFÍA

  1. O’Gara, PT, Kushner FG, Ascheim DD,et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol2013; 61: e78 - e140.
  2. Steg PG, James SK, Atar D,et al. ESC guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: the Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2012;33: 2569–619.
  3. Krumholz HM, Wan Y, Chen J, et al. Reduction in acute myocardial infarction mortality in the United States: risk-standardized mortality rates from 1995 - 2006. JAMA 2009; 302: 767–73.
  4. Larose E,Rodés-Cabau J, Pibarot P, et al. Predicting late myocardial recovery and outcomes in the early hours of ST-segment elevation myocardial infarction: traditional measures compared with microvascular obstruction, salvaged myocardium, and necrosis characteristics by cardiovascular magnetic resonance. J Am Coll Cardiol 2010;55: 2459–69.
  5. Javadov S, Karmazyn M. Mitochondrial permeability transition pore opening as an endpoint to initiate cell death and as a putative target for cardioprotection. Cell Physiol Biochem 2007; 20: 1–22.
  6. Ibanez B,Cimmino G, Prat-González S, et al. The cardioprotection granted by metoprolol is restricted to its administration prior to coronary reperfusion. Int J Cardiol2011; 147: 428–32.
  7. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. Circulation 1986; 74: 1124–36.
  8. Bøtker HE,Kharbanda R, Schmidt MR, et al. Remote ischaemic conditioning before hospital admission, as a complement to angioplasty, and effect on myocardial salvage in patients with acute myocardial infarction: a randomised trial. Lancet 2010; 375: 727–34.
  9. Sloth AD,Schmidt MR, Munk K, et al. Improved long-term clinical outcomes in patients with ST-elevation myocardial infarction undergoing remote ischaemic conditioning as an adjunct to primary percutaneous coronary intervention. Eur Heart J 2014;35: 168–75.
  10. Breivik L, Helgeland E, Aarnes EK, et al. Remote postconditioning by humoral factors in effluent from ischemic preconditioned rat hearts is mediated via PI3K/Akt-dependent cell-survival signaling at reperfusion. Basic Res Cardiol2011; 106: 135–45.
  11. Piot C,Croisillie P, Staat P, et al. Effect of cyclosporine on reperfusion injury in acute myocardial infarction. N Engl J Med 2008;359: 473–81.
  12. US National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov [online], http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01502774.
  13. Opie LH. Metabolic management of acute myocardial infarction comes to the fore and extends beyond control of hyperglycemia. Circulation 2008; 117: 2172- 7.
  14. Díaz R,Goyal A, Mehta SR, et al. Glucose-insulin-potassium therapy in patients with ST-segment elevation myocardial infarction. JAMA2007;298: 2399–405.
  15. Selker HP, Beshansky JR, Sheehan PR,et al. Out-of-hospital administration of intravenous glucose‑insulin‑potassium in patients with suspected acute coronary syndromes: the IMMEDIATE randomized controlled trial. JAMA 2012; 307: 1925–33.
  16. Chen ZM, Pan HC, Chen YP,et al. Early intravenous then oral metoprolol in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005; 366: 1622–32.
  17. Ibanez B,Prat-González S, Speidl WS, et al. Early metoprolol administration before coronary reperfusion results in increased myocardial salvage analysis of ischemic myocardium at risk using cardiac magnetic resonance. Circulation 2007; 115: 2909–2916.
  18. Ibanez B,Macaya C, Sánchez-Brunete V, et al. Effect of early metoprolol on infarct size in ST-segment-elevation myocardial infarction patients undergoing primary percutaneous coronary intervention: the Effect of Metoprolol in Cardioprotection During an Acute Myocardial Infarction (METOCARD-CNIC) trial. Circulation 2013; 128: 1495–503.
  19. Lunar IG,et al. Pre-reperfusion metoprolol administration diminishes CMR-quantified microvascular obstruction in STEMI patients undergoing PCI: role of neutrophil-platelet coaggregates inhibition [abstract]. J Am Coll Cardiol 2014;63 (Suppl.): A35.
  20. Pizarro G,Fernández-Friera L, Fuster V, et al. Long term benefit of early pre-reperfusion metoprolol administration in patients with acute myocardial infarction: results from the METOCARD-CNIC trial. J Am Coll Cardiol 2014;63: 2356–62.
  21. Aragón JP,Condit ME, Bhushan S, et al. Beta3‑adrenoreceptor stimulation ameliorates myocardial ischemia-reperfusion injury via endothelial nitric oxide synthase and neuronal nitric oxide synthase activation. J Am Coll Cardiol 2011;58: 2683–91.
  22. Passamani E, Davis KB, Gillespie MJ, et al. A randomized trial of coronary artery bypass surgery. Survival of patients with a low ejection fraction. N Engl J Med 1985;312: 1665–71.
  23. Detre KM, Takaro T, Hultgren H, Peduzzi P. Long-term mortality and morbidity results of the Veterans Administration randomized trial of coronary artery bypass surgery. Circulation1985;72: V84–V89.
  24. Varnauskas E. Survival, myocardial infarction, and employment status in a prospective randomized study of coronary bypass surgery. Circulation 1985; 72: V90–V101.
  25. Kovacic JC, Castellano JM; Fuster V. Cardiovascular defense challenges at the basic, clinical, and population levels. Ann N Y Acad Sci 2012;1254: 1–6.
  26. Serruys PW, Morice MC, Kappetein AP, et al. Percutaneous coronary intervention versus coronary-artery bypass grafting for severe coronary artery disease. N Engl J Med 2009;360: 961–972.
  27. Mohr FW,Morice MC, Kappetein AP, et al. Coronary artery bypass graft surgery versus percutaneous coronary intervention in patients with three-vessel disease and left main coronary disease: 5‑year follow-up of the randomised, clinical SYNTAX trial. Lancet 2013; 381: 629–38.
  28. Tonino PA,De Bruyne B, Pijls NH, et al. Fractional flow reserve versus angiography for guiding percutaneous coronary intervention. N Engl J Med 2009;360: 213–24.
  29. Farkouh ME, Domansky M, Sleeper LA, et al. Strategies for multivessel revascularization in patients with diabetes. N Engl J Med 2012;367: 2375–84.
  30. Magnuson EA,Farkpuh ME, Fuster V, et al. Cost-effectiveness of percutaneous coronary intervention with drug eluting stents versus bypass surgery for patients with diabetes mellitus and multivessel coronary artery disease results from the FREEDOM trial. Circulation 2013; 127: 820–831.
  31. Boden WE,O´Rourke RA, Teo KK, et al. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med 2007;356: 1503–16.
  32. The BARI 2D Study Group. A randomized trial of therapies for type 2 diabetes and coronary artery disease. N Engl J Med 2009;360: 2503–15.
  33. Farkouh M E, Boden WE, Bittner V,et al. Risk factor control for coronary artery disease secondary prevention in large randomized trials. J Am Coll Cardiol 2013;61: 1607–15.
  34. Gaur S,et al. Reproducibility of invasively measured and non-invasively computed fractional flow reserve [abstract]. J Am Coll Cardiol 2014;63 (Suppl.): A999.
  35. Ahmadi A,et al. Does prognosis change depending on number and composition of non obstructive plaques? Results from the multinational coronary CT angiography evaluation for clinical outcome: an international multicenter registry (CONFIRM) [abstract]. J Am Coll Cardiol 2014;63 (Suppl.): A980.
  36. Sanz G, Fuster V. Prevention: Polypills for cardiovascular prevention: a step forward? Nat Rev Cardiol 2013;10: 683–4.
  37. Yusuf S, Islam S, Chow CK,et al. Use of secondary prevention drugs for cardiovascular disease in the community in high-income, middle-income, and low-income countries (the PURE study): a prospective epidemiological survey. Lancet 2011; 378: 1231–43.
  38. Bosworth HB,Granger BB, Mendys P et al. Medication adherence: a call for action. Am Heart J 2011;162: 412–24.
  39. Epstein RS. Medication adherence: hope for improvement? Mayo Clinic Proc2011; 86: 268–70.
  40. Wald NJ, Law MR. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%. BMJ2003;326: 1419.
  41. Thom S,Poulter N, Field J, et al. Effects of a fixed-dose combination strategy on adherence and risk factors in patients with or at high risk of CVD: the UMPIRE randomized clinical trial. JAMA2013;310: 918–929.
  42. Sanz G,Fuster V, Guzmán L, et al. The fixed-dose combination drug for secondary cardiovascular prevention project: improving equitable access and adherence to secondary cardiovascular prevention with a fixed-dose combination drug: study design and objectives. Am Heart J2011; 162: 811–7.
  43. Muntner P, Mann D, Wildman RP,et al. Projected impact of polypill use among US adults: medication use, cardiovascular risk reduction, and side effects. Am Heart J 2011;161: 719–25.
  44. Yusuf S,Attaran A, Bosch J, et al. Combination pharmacotherapy to prevent cardiovascular disease: present status and challenges. Eur Heart J 2014;35: 353–64.
  45. Sanz G. Fuster V. Prevención de las enfermedades cardiovasculares:un reto sin resolver. Rev Fed Arg Cardiol 2010; 39: 157 – 62.
  46. Castellano JM, Sanz G, Peñalvo JL, et al. A polypill strategy to improve adherence: results from the FOCUS project. J Am Coll Cardiol2014; 64: 2071 – 82.
  47. Andersen H, Knudsen L, Hasenkam J. Transluminal implantation of artificial heart valves. Description of a new expandable aortic valve and initial results with implantation by catheter technique in closed chest pigs. Eur Heart J 1992;13: 704–8.
  48. Cribier A, Eltchaninoff H, Nash A,et al. Percutaneous transcatheter implantation of an aortic valve prosthesis for calcific aortic stenosis first human case description. Circulation 2002; 106: 3006–8.
  49. Bourantas CV,Serruys PW. Evolution of transcatheter aortic valve replacement. Circ Res 2014;114: 1037–51.
  50. Leon MB, Smith CR, Mack M,et al. Transcatheter aortic-valve implantation for aortic stenosis in patients who cannot undergo surgery. N Engl J Med 2010;363: 1597–607.
  51. Popma JJ,Adams DH, Reardon MJ, et al. Transcatheter aortic valve replacement using a self-expanding bioprosthesis in patients with severe aortic stenosis at extreme risk for surgery. J Am Coll Cardiol 2014;63: 1972–81.
  52. Smith CR,Leon MB, Mack MJ, et al. Transcatheter versus surgical aortic-valve replacement in high-risk patients. N Engl J Med 2011;364: 2187–98.
  53. Adams DH,Popma JJ, Reardon MJ, et al. Transcatheter aortic-valve replacement with a self-expanding prosthesis. N Engl J Med 2014;370: 1790–8.
  54. Grube E, Sinning JM, Vahanian, A. The Year in Cardiology 2013: valvular heart disease (focus on catheter-based interventions). Eur Heart J 2014;35: 490–5.
  55. Alfieri O,Maisano F, De Bonis M, et al. The double-orifice technique in mitral valve repair: a simple solution for complex problems. J Thorac Cardiovasc Surg 2001;122: 674–81.
  56. Munkholm-Larsen S,Wan B, Tian DH, et al. A systematic review on the safety and efficacy of percutaneous edge-to-edge mitral valve repair with the MitraClip system for high surgical risk candidates. Heart 2014; 100: 473–8.
  57. Feldman T,Foster E Glower DD, et al. Percutaneous repair or surgery for mitral regurgitation. N Engl J Med 2011;364: 1395–1406.
  58. MauriL, Foster E, Glower DD, et al. 4‑year results of a randomized controlled trial of percutaneous repair versus surgery for mitral regurgitation. J Am Coll Cardiol2013; 62: 317–28.
  59. O’Gara P, Calhoon J, Moon M, Tommaso C. Transcatheter therapies for mitral regurgitation: a professional society overview from the American College of Cardiology, the American Association for Thoracic Surgery, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions Foundation, and the Society of Thoracic Surgeons. J Thorac Cardiovasc Surg 2014;147: 837–49.
  60. Fanning JP,WSalters DL, Platts DG, et al. Characterization of neurological injury in transcatheter aortic valve implantation: how clear is the picture? Circulation 2014; 129: 504–15.
  61. Van Belle E,Juthier F, Susen S, et al. Postprocedural aortic regurgitation in balloon-expandable and self-expandable transcatheter aortic valve replacement procedures: analysis of predictors and impact on long-term mortality: insights from the FRANCE2 registry. Circulation 2014; 129: 1415–27.
  62. Tuzcu EM, Kapadia SR. Selection of valves for TAVR: is the CHOICE clear? JAMA 2014; 311: 1500–2.
  63. US National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov [online], http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01314313 (2014)
  64. US National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov [online], http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01586910 (2014)
  65. Mack MJ,et al. The outcomes of transcatheter aortic valve replacement in patients with end-stage renal disease: a report from the STS/ACC TVT Registry [abstract]. J Am Coll Cardiol 2014;63 (Suppl.): A1714.
  66. US National Library of Medicine. Clinical.Trials.gov [online], http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01626079(2014).
  67. US National Library of Medicine. Clinical.Trials.gov [online], http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01772108(2014).
  68. Chugh SS, Roth GA, Gillum RF, Mensah GA. Global burden of atrial fibrillation in developed and developing bations. Global Heart 2014; 9: 113–9.
  69. January C,Wann LS, Alpert JS, et al. AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation 2014; 130: 2071 - 2104.
  70. Kirchhof P,Curtis AB, Skanes AC, et al. Atrial fibrillation guidelines across the Atlantic: a comparison of the current recommendations of the European Society of Cardiology/European Heart Rhythm Association/European Association of Cardiothoracic Surgeons, the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association/Heart Rhythm Society, and the Canadian Cardiovascular Society. Eur Heart J 2013;34: 1471–4.
  71. Magnani JW,Yin X, McManus DD, et al. Genetic loci associated with atrial fibrillation: relation to left atrial structure in the Framingham Heart Study. J Am Heart Assoc 2014;3: e000616.
  72. Lubitz SA,Lunetta KL, Lin H, et al. Novel genetic markers associate with atrial fibrillation risk in Europeans and Japanese. J Am Coll Cardiol 2014;63: 1200–10.
  73. Nakanishi K,Fukuda S, Tanaka A, et al. Peri-atrial epicardial adipose tissue is associated with new-onset nonvalvular atrial fibrillation. Circ J 2011;76: 2748–54.
  74. Abed HS,Wittert GA, Leong DP, et al. Effect of weight reduction and cardiometabolic risk factor management on symptom burden and severity in patients with atrial fibrillation: a randomized clinical trial. JAMA 2013; 310: 2050–60
  75. Kottkamp H. Human atrial fibrillation substrate: towards a specific fibrotic atrial cardiomyopathy. Eur Heart J 2013;34: 2731–8.
  76. Yoon JH,Moon J. Ghung HM, et al. Left atrial function assessed by Doppler echocardiography rather than left atrial volume predicts recurrence in patients with paroxysmal atrial fibrillation. Clin Cardiol 2013;36: 235–40.
  77. Russo C,Jin Z, Liu R, et al. LA volumes and reservoir function are associated with subclinical cerebrovascular disease: the CABL (Cardiovascular Abnormalities and Brain Lesions) study. JACC Cardiovasc Imaging 2013; 6: 313–23.
  78. Gaita F,Corsinovi L, Anselmino M, et al. Prevalence of silent cerebral ischemia in paroxysmal and persistent atrial fibrillation and correlation with cognitive function. J Am Coll Cardiol 2013;62: 1990–7.
  79. Di Biase L,Santangeli P, Anselmino M, et al. Does the left atrial appendage morphology correlate with the risk of stroke in patients with atrial fibrillation? Results from a multicenter study. J Am Coll Cardiol 2012;60: 531–8.
  80. Lee JM,Shim J, Uhm JS, et al. Impact of increased orifice size and decreased flow velocity of left atrial appendage on stroke in nonvalvular atrial fibrillation. Am J Cardiol 2014;113: 963–9.
  81. McMurray  JJV, Packer  M, Desai  AS, et al;for the PARADIGM-HF Committees and Investigators. Baseline characteristics and treatment of patients in Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF). Eur J Heart Fail2014;16:817-25.
  82. DuPont J; Hill MA Bender SB, Jaisser F, Jaffe IZ. Aldosterone and vascular mineralocorticoid receptors. Hypertension 2014; 63:632 – 7.
  83. Martinez FA.Aldosterone inhibition and cardiovascular protection: more important than it once appeared.Cardiovascular Drugs and Therapy2010; 24:345-50.
  84. Jessup M. Neprilysin inhibition—a novel therapy for heart failure. N Engl J Me. 2014;371:1062-4.
  85. Anker SD, Ponikowski P, Mitrovic V, Peacock WF, Filippatos G. Ularitide for the treatment of acute decompensated heart failure. Eur Heart J2015; 36: 715 – 23.
  86. Brauwald E.The Path to an Angiotensin Receptor Antagonist-Neprilysin Inhibitor in the Treatment of Heart Failure.J Am Coll Cardiol 2015; 65:1029 – 41.
  87. Moran AE, Roth GA, Narula J, Mensah GA. 1990–2010 global cardiovascular disease atlas. Global Heart 2014: 9: 3–16.
  88. Go AS,Mozaffarian D, Roger VL, et al. Executive summary: Heart disease and stroke statistics—2014 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2014; 129: 399–410.
  89. Jaffe MG, Lee GA, Young JD, Sidney S, Go AS. Improved blood pressure control associated with a large-scale hypertension program. JAMA 2013; 310: 699–705.
  90. Centers for Disease Control and Prevention. Vital signs: awareness and treatment of uncontrolled hypertension among adults—United States, 2003–2010. MMWR Morb Mortal Wkly Rep2012; 61: 703–9.
  91. James PA,Oparil S, Carter BL, et al. 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA 2014; 311: 507–20.
  92. Stone NJ,Robinson JG, Lichtensten AH, et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014; 129: S1 – S45.
  93. Klionsky DJ,Abdalla FC, Abeliovich H, et al. Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy. Autophagy 2012; 8: 445–544.
  94. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K,et al. 2013 practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC): ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. J Hypertens 2013;31: 1925–38.
  95. Wright JT Jr, Fine LJ, Lackland DT, Ogedegbe G, Dennison Himmelfarb CR. Evidence supporting a systolic blood pressure goal of less than 150 mm Hg in patients aged 60 years or older: the minority view. Ann Intern Med 2014;160: 499–503.
  96. Peterson ED, Gaziano JM, Greenland P. Recommendations for treating hypertension what are the right goals and purposes? JAMA 2013; 311: 474–6.
  97. Cook N, Appel LJ, Whelton PK. Lower levels of sodium intake and reduced cardiovascular risk. Circulation 2014; 129, 981–9.
  98. Aburto NJ, Ziolkovska A, Hooper L,et al. Effect of lower sodium intake on health: systematic review and meta-analyses. BMJ2013;346: f1326.
  99. Fuster V, Kelly BB. (Eds) Promoting Cardiovascular Health in the Developing World: A Critical Challenge to Achieve Global Health (National Academies Press, 2010).
  100. Appel LJ,Frohlich ED, Hall JE, et al. The importance of population-wide sodium reduction as a means to prevent cardiovascular disease and stroke a call to action from the American Heart Association. Circulation 2011; 123: 1138–43.
  101. Mozaffarian D, Ludwig DS. Dietary guidelines in the 21st century—a time for food. JAMA 2010; 304: 681–2.
  102. Cogswell ME,Zhang Z, Carriquiry, et al. Sodium and potassium intakes among US adults: NHANES 2003–2008. Am J Clin Nutr 2012;96: 647–57.
  103. Beaglehole R,Bonita R, Horton R, et al. Priority actions for the non-communicable disease crisis. Lancet 2011; 377: 1438–47.
  104. He FJ, Brinsden HC, MacGregor GA. Salt reduction in the United Kingdom: a successful experiment in public health. J Hum Hypertens 2013;28: 345–52.
  105. Wyness LA, Butriss JL, Stanner SA. Reducing the population’s sodium intake: the UK Food Standards Agency’s salt reduction programme. Public Health Nutr 2012;15: 254–61.
  106. Papademetriou V, Rashidi AA, Tsioufis C, Doumas M. Renal nerve ablation for resistant hypertension: how did we get here, present status, and future directions. Circulation 2014; 129: 1440–51.
  107. Schmieder RE, Redón J, Grassi G,et al. Updated ESH position paper on interventional therapy of resistant hypertension. EuroInterv 2013; 9 (Suppl. R): R58–R66.
  108. Mahfoud F, Lûscher TF, Andersson B,et al. Expert consensus document from the European Society of Cardiology on catheter-based renal denervation. Eur Heart J 2013;34: 2149–57.
  109. Bhatt DL,Kandzari DE, O´Neil WW,et al. A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension. N Engl J Med 2014;370: 1393–401.
  110. Seidah NG, Awan Z, Chrétien M, Mbikay M. PCSK9: a key modulator of cardiovascular health. Circ Res2014;114: 1022–36.
  111. Gutierrez MJ,Rosenberg NL, Macdougall DE, et al. Efficacy and safety of ETC‑1002, a novel investigational low-density lipoprotein-cholesterol-lowering therapy for the treatment of patients with hypercholesterolemia and type 2 diabetes mellitus. Arterioscler Thromb Vasc Biol2014; 34: 676–83.
  112. Nissen SE,Tsunoda T, Tuzcu EM, et al. Effect of recombinant ApoA‑I Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes: a randomized controlled trial. JAMA 2013; 290: 2292–300.
  113. Diditchenko S,Gille A, Praqst I, et al. Novel formulation of a reconstituted high-density lipoprotein (CSL112) dramatically enhances ABCA1-dependent cholesterol efflux. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2013;33: 2202–11.
  114. Waksman R,Torguson R, Kent KM, et al. A first-in-man, randomized, placebo-controlled study to evaluate the safety and feasibility of autologous delipidated high density lipoprotein plasma infusions in patients with acute coronary syndrome. J Am Coll Cardiol2010; 55: 2727–35.
  115. Dadu RT, Ballantyne CM. Lipid lowering with PCSK9 inhibitors. Nat Rev Cardiol2014; 11: 563–75.
  116. Selvin E, Parrinello CM, Sacks DB, Coresh J. Trends in prevalence and control of diabetes in the United States, 1988–1994 and 1999–2010. Ann Intern Med 2014;160: 517– 25.
  117. Gregg EW,Li Y, Wang J, et al. Changes in diabetes-related complications in the United States, 1990–2010. N Engl J Med 2014;370: 1514–23.
  118. Schauer PR,Bhatt DL, Kirwan JP, et al. Bariatric surgery versus intensive medical therapy for diabetes—3‑year outcomes. N Engl J Med2014;370: 2002–13.
  119. Loy CT, Schofield PR, Turner AM, Kwok JB. Genetics of dementia. Lancet 2013; 383: 828–40.
  120. Kovacic JC, Fuster, V. Atherosclerotic risk factors, vascular cognitive impairment, and Alzheimer disease. Mt Sinai J Med 2012;79: 664–73.
  121. Launer LJ, Hughes TM, White LR. Microinfarcts, brain atrophy, and cognitive function: the Honolulu Asia Aging Study Autopsy Study. Ann Neurol 2011;70: 774–80.
  122. Toledo JB, Arnold SE, Raible K,et al. Contribution of cerebrovascular disease in autopsy confirmed neurodegenerative disease cases in the National Alzheimer’s Coordinating Centre. Brain2013;136: 2697–706.
  123. Qureshi AI, Caplan LR. Intracranial atherosclerosis. Lancet 2014; 383: 984–98.
  124. Hassell ME, Nijveldt R, Roos YB,et al. Silent cerebral infarcts associated with cardiac disease and procedures. Nat Rev Cardiol 2013;10: 696–706.
  125. Russo C,Jun Z, Homma S, et al. Subclinical left ventricular dysfunction and silent cerebrovascular disease: the Cardiovascular Abnormalities and Brain Lesions (CABL) study. Circulation2013;128: 1105–11.
  126. Yaffe K,Vittinghoff E, Pletcher MJ, et al. Early adult to midlife cardiovascular risk factors and cognitive function. Circulation 2014; 129: 1560–7.
  127. Larson, E. B., Yaffe, K. & Langa, K. M. New insights into the dementia epidemic. N Engl J Med 2013;369: 2275 - 7.
  128. Kovacic JC, Moreno P, Nabel EG, et al. Cellular senescence, vascular disease, and aging: part 2 of a 2‑part review: clinical vascular disease in the elderly. Circulation 2011; 123: 1900–10.
  129. Afilalo J,Alexander KP, Mack MJ, et al. Frailty assessment in the cardiovascular care of older adults. J Am Coll Cardiol 2013;63: 747–62.
  130. Tchkonia T, Zhu Y, van Deursen J, Campisi J, Kirkland J L. Cellular senescence and the senescent secretory phenotype: therapeutic opportunities. J Clin Invest2013; 123: 966–72.
  131. Fyhrquist F, Saijonmaa O, Strandberg T. The roles of senescence and telomere shortening in cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol 2013;10: 274–83.
  132. Mapstone M, Cheema AK, Fiandaca MS,et al. Plasma phospholipids identify antecedent memory impairment in older adults. Nat Med2014; 20: 415–8.
  133. Céspedes J, Briceño G, Farkouh ME,et al. Promotion of cardiovascular health in preschool children: 36-month cohort follow-up. Am J Med2013;126: 1122–6.
  134. WHO. Noncommunicable diseases and mental health. Global status report on noncommunicable diseases 2010.(WHO, 2011). [online]. http://www.who.int/nmh/publications/ncd_report2010/en/
  135. Cannon B. Cardiovascular disease: biochemistry to behaviour. Nature 2013; 493: S2–S3.
  136. Fuster V, Narula J, Vedantahan R, Kelly BB. (eds) Promoting Cardiovascular Health Worldwide: Perspectives on the 12 Recommendations from the Institute of Medicine . 2014. http://www.scientificamerican.com/products/cardiovascular-health/
  137. Jenks S. Gene therapy death—“everyone has to share in the guilt”. J Natl Cancer Inst 2000;92: 98–100.
  138. Grines C. The AGENT clinical trials programme. Eur Heart J 2004;25 (Suppl. 6): E18–E23.
  139. Jessup M,Greenberg B, Mancini D, et al. Calcium Upregulation by Percutaneous Administration of Gene Therapy in Cardiac Disease (CUPID): a phase 2 trial of intracoronary gene therapy of sarcoplasmic reticulum Ca2+‑ATPase in patients with advanced heart failure. Circulation 2011: 124: 304–13.
  140. Greenberg B,Yaroshinsky A, Zsebo KM, et al. Design of a phase 2b trial of intracoronary administration of AAV1/SERCA2a in patients with advanced heart failure: the CUPID 2 trial (Calcium Up-Regulation by Percutaneous Administration of Gene Therapy in Cardiac Disease Phase 2b). JACC Heart Fail 2014;2: 84–92.
  141. Perin EC,Willerson JT, Pepine CJ, et al. Effect of transendocardial delivery of autologous bone marrow mononuclear cells on functional capacity, left ventricular function, and perfusion in chronic heart failure: the FOCUS-CCTRN trial. JAMA 2012; 307: 1717–26.
  142. Traverse JH, Henry TD, Ellis SG,et al. Effect of intracoronary delivery of autologous bone marrow mononuclear cells 2 to 3 weeks following acute myocardial infarction on left ventricular function: the LateTIME randomized trial. JAMA 2011; 306: 2110–9.
  143. Traverse JH,Henry TD, Pepine CJ, et al. Effect of the use and timing of bone marrow mononuclear cell delivery on left ventricular function after acute myocardial infarction: the TIME randomized trial. JAMA 2012; 308: 2380–9.
  144. Sheridan C. Amgen announces oncolytic virus shrinks tumors. Nat Biotech 2013;31: 471–2.
  145. Delewi R, Andriessen A, Tijssen JG,et al. Impact of intracoronary cell therapy on left ventricular function in the setting of acute myocardial infarction: a meta-analysis of randomised controlled clinical trials. Heart2013;99: 225–32.
  146. Jeevanantham V,Butler M, Saad A, et al. Adult bone marrow cell therapy improves survival and induces long‑term improvement in cardiac parameters a systematic review and meta-analysis. Circulation 2012; 126: 551–68.
  147. Bolli R,Chugh AR, D´Amario D, et al. Cardiac stem cells in patients with ischaemic cardiomyopathy (SCIPIO): initial results of a randomised phase 1 trial. Lancet 2011; 378: 1847–57.
  148. Hare JM,Fishman JE, Gerstenbilth G, et al. Comparison of allogeneic vs autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells delivered by transendocardial injection in patients with ischemic cardiomyopathy: the POSEIDON randomized trial. JAMA 2012; 308: 2369–79.
  149. Makkar RR,Smith RR, Cheng K, et al. Intracoronary cardiosphere-derived cells for heart regeneration after myocardial infarction (CADUCEUS): a prospective, randomised phase 1 trial. Lancet 2012; 379: 895–904.
  150. Yaniz-Galende E,Chen J, Chemaly E, et al. Stem cell factor gene transfer promotes cardiac repair after myocardial infarction via in situ recruitment and expansion of c‑kit+ cells. Circ Res 2012;111: 1434–1445.
  151. Nagata, N. & Yamanaka, S. Perspectives for induced pluripotent stem cell technology: new insights into human physiology involved in somatic mosaicism. Circ Res2014; 114; 505 - 10.
  152. Yang X, Pabon L, Murry CE. Engineering adolescence maturation of human pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes. Circ Res 2014;114: 511–23.

 

Publicación: Mayo 2015



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