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Aldosteronismo Primario: entre certezas e incertidumbres
Primary Aldosteronism: among certainties and uncertainties


Marcos Marin

Hospital Italiano de San Justo.
San Justo, Buenos Aires, Argentina
Correo electrónico
El autor de este trabajo declara al mismo no afectado por conflictos de interés
RECIBIDO el 13-MAYO-2015 – ACEPTADO el 29-MAYO-2015.

 

RESUMEN

El diagnóstico y tratamiento del  Aldosteronismo Primario es uno de los desafíos más controvertidos en el campo de la hipertensión arterial. Desde su descubrimiento como entidad existen algunas certezas y muchas incertidumbres. El médico de atención primaria debe utilizar la mejor estrategia costo-efectiva para determinar en quien sospechar. Si bien se la describe como la causa secundaria de mayor prevalencia y potencialmente curable de hipertensión arterial; hay escasa evidencia al respecto y la detección precoz seguramente sería el dato más importante para alcanzar el deseado objetivo de curación de la enfermedad. Durante varios años la hipokalemia espontánea era la única variable para la sospecha diagnóstica. Sin embargo, luego se observó que la mayoría de los pacientes presentan normokalemia. La prevalencia de Aldosteronismo Primario es mayor conforme aumentan los niveles de la presión arterial, siendo la más alta en hipertensos refractarios. Cuál es el nivel de corte de la presión arterial para justificar la sospecha diagnóstica aún no está definido. El cociente Aldosterona Plasmática / Actividad de la Renina Plasmática elevado es la condición necesaria para continuar con otros estudios y confirmar el diagnóstico. Se proponen diferentes estudios para la confirmación diagnóstica, algunos con más riesgos y otros con menor especificidad.  Existe un consenso en participar al paciente en la decisión de la mejor alternativa terapéutica. En este punto la detección precoz, la edad del paciente y sus antecedentes nos permitirán optar por un tratamiento específico con cirugía o antagonistas de los receptores mineralocorticoides. Algunos pacientes lograrán la curación de la enfermedad; mientras que el resto mejorará las alteraciones electrolíticas, la hipertensión, el daño de órgano blanco y las complicaciones vasculares.
Palabras clave: Aldosterona. Actividad de la renina plasmática. Espironolactona.
ABSTRACT

Diagnosis and treatment of primary aldosteronism is one of the most controversial challenges in the field of hypertension. Since its discovery there are some certainties and many uncertainties. The primary care physician should use the most cost-effective strategy to determine who to suspect. Although is described as the most prevalent secondary and potentially curable cause of hypertension, there is little evidence about it, and early detection is probably the most important step to achieve the goal of curing the disease. For several years the spontaneous hypokalemia was the only variable to the suspected diagnosis. However, it was noted that most patients have normokalemia. The prevalence of primary aldosteronism is higher as blood pressure levels increases, being the highest in refractory hypertension. What is the cut-off level of blood pressure to justify the suspected diagnosis is not yet defined. A high Aldosterone to Renin Activity ratio is necessary to continue with further studies and to confirm the diagnosis. Different studies are proposed to confirm the diagnosis, some more risky and others with lower specificity. There is consensus that the patient has to participate in the decision of the best therapeutic alternative. At this point early detection, patient age and antecedents will allow us to choose a specific treatment with surgery or mineralocorticoid receptor antagonists. Some patients will get cured; while the rest will improve electrolyte abnormalities, hypertension, target organ damage and vascular complications.
Key words: Aldosterone. Plasma renin activity. Spironolactone.

 

Definición y consecuencias
Aldosteronismo Primario (AP) abarca a una serie de etiologías que se caracterizan por 3 premisas: 1) producción exagerada de aldosterona por parte de la corteza adrenal, 2) relativa autonomía e independencia del sistema renina-angiotensina y 3) la falta de supresión ante una sobrecarga de sodio. Esta producción exagerada e inapropiada de aldosterona por parte de las glándulas adrenales causa múltiples efectos. Algunos tradicionales y muy conocidos a nivel renal, la activación de los receptores de la aldosterona en el túbulo distal del nefrón provoca un incremento en la reabsorción de sodio y agua, lo que determina una sobrecarga de volumen, aumento en la presión arterial y disminución de la actividad de la renina plasmática. A su vez una eliminación de potasio y en los casos más severos y prolongados hipokalemia [1].

Por otro lado, se ha visto en los últimos años los efectos no tradicionales de la aldosterona en otros órganos, como ocurre en el corazón, vasos sanguíneos y también en el riñón, los llamados efectos deletéreos de la aldosterona: fibrosis miocárdica, fibrosis perivascular, rigidez arterial, reducción de la fibrinólisis, disfunción endotelial, fibrosis renal, entre otros. Estos efectos de la aldosterona serían provocados por la activación de moléculas proinflamatorias (interleuquinas, metaloproteinasas) que actúan transformando los fibroblastos y depositando colágeno en la matriz extracelular.  De tal modo, existen evidencias que los pacientes con AP tienen mayor riesgo de eventos cardiovasculares que los esperados para sus niveles de presión arterial. En el trabajo de Milliez y col. se observó que los pacientes con AP tenían un mayor riesgo de accidente cerebro vascular (OR: 4.2), mayor riesgo de infarto de miocardio (OR: 6.5) y mayor riesgo de fibrilación auricular (OR: 12.1) comparados con pacientes hipertensos esenciales de igual edad, sexo, tiempo de evolución y nivel de presión arterial [2].

Los subtipos más prevalentes de AP son la hiperplasia adrenocortical bilateral o hiperaldosteronismo idiopático (HAI) y el adenoma productor de aldosterona (APA). Otras causas mucho menos frecuentes son las formas de presentación familiar: Hiperaldosteronismo Familiar tipo 1(HF-1) o hiperaldosteronismo remediable por glucocorticoides y el HF- II (AP no remediable con glucorticoides); y por último la hiperplasia adrenal primaria (HAP) y el carcinoma suprarrenal [1].

 

Prevalencia
Uno de los temas más controvertidos en la actualidad es establecer la verdadera prevalencia de AP, una entidad que desde que la describió Jeremy Conn en 1954 tuvo oscilaciones de alta y muy baja prevalencia. En la etapa inicial hubo mucho entusiasmo y la prevalencia reportada por Conn fue del 20%,  aunque luego se vio un sesgo en la población seleccionada, dado que la mayoría de los pacientes fueron derivados por hipokalemia [3]. A partir de entonces la prevalencia de AP en la población hipertensa era muy baja, entre 0.2 y 1%, siendo una enfermedad muy rara que se sospechaba solamente en los casos de hipokalemia. En los últimos 15 años, desde las publicaciones de Richard Gordon, en Australia, la incidencia se incrementó en más de 10 veces [4]. Se han publicado varios estudios epidemiológicos en diferentes lugares del mundo y un meta análisis  sugirió una prevalencia que oscila entre 1.4 al 32% (media 8.8%) [4-15] (Tabla 1). Tal es así que algún autor escribió varias editoriales sobre las causas y consecuencias de una nueva epidemia de Aldosteronismo Primario [16].

Tabla 1. Prevalencia de Aldosteronismo Primario
  Estudio Pacientes Atención Corte
Aldo/ARP
Aumento
Aldo/ARP %
Test
anormal
de SS %
APA
probado %
  Hiramatsu y col.
  Gordon y col.
  Lim y col.
  Nishikawa y col.
  Loh y col.
  Rayner y col.
  Fardella y col.
  Douma y col.
  Rossi y col.
  Mulatero y col.
  Calhoun y col.
  Fogari y col.
  Strauch y col.
  Douma y col.
  Stowasser y col.
  Mosso y col.
  Rossi y col.
349
199
495
1020
350
216
305
978
1046
2160
88
750
403
1616
300
609
1125

E
E
E
E
E
E
P
E
E
E
E*
P
E*
E*
E
P
E

40
30
27
20
20 + Aldo >15
36 + Aldo >18
25
30 + Aldo ↑
35
50
20
25
50
60 + Aldo >15
30
25
40
7,4
20,0
16,6
6,4
18,0
32,0
9,5
21,2
12,8
10,6
NA
12,0
21,6
20,9
186
10,2
11,2
NA
8,5
9,2
NA
4,6
NA
4,9
13,8
6,3
7,0
20,4
6,0
19,0
11,3
17,7
6,1
NA
2,6
2,5
0,4
4,2
1,7
2,3
0,3
NA
1,5
1,6
NA
2,0
6,5
NA
5,0
0,0
4,8
Aldo: aldosterona plasmática; ARP: actividad renina plasmática; APA: adenoma productor de aldosterona,
E: especializada; *HTA refractaria solo P: primaria; SS: sobrecarga salina NA: No aplica.



La primera incertidumbre es determinar la verdadera prevalencia de AP cuando el rango de prevalencia reportada es tan amplio. Existen varios motivos que pueden explicar esta incertidumbre. La primera cuestión es establecer si los estudios epidemiológicos se llevaron a cabo en centros de atención primaria o en centros especializados; luego, las diferentes formas de estudiar a los pacientes, los niveles de la presión arterial, los niveles de corte de aldosterona plasmática (Aldo), de la actividad de la renina plasmática (ARP) y de la relación Aldo /ARP; las diferentes pruebas confirmatorias y finalmente en quienes se comprueba la presencia de un Adenoma Productor de Aldosterona (APA). Una de las razones más polémicas de estas discrepancias en la prevalencia radica en el hecho de establecer si el nivel de kalemia debe ser considerado como punto de partida para su diagnóstico. Para algunos la hipokalemia espontánea o fácilmente inducible debería ser el dato de sospecha, para otros este paso debería obviarse totalmente debido a que demostraron normokalemia en más del 60% de los pacientes con AP probado.

De los múltiples estudios de prevalencia, es interesante mencionar a dos de ellos. Uno es el estudio PAPY (Primary Aldosteronism Prevalence in Hypertensives) publicado por Rossi y col. en el año 2006; fue un estudio prospectivo que involucró a 1.125 pacientes hipertensos de reciente diagnóstico, de diferentes centros de hipertensión de Italia, en quienes se utilizó como elemento de screening un cociente Aldo/ARP mayor a 40 y como test confirmatorio, la prueba de supresión con captopril con un cociente Aldo/ARP mayor de 30. Este estudio demostró que 126 pacientes, el 11.2% de los nuevos hipertensos tenían un Aldosteronismo primario. Todos fueron sometidos a estudios por imágenes y en algunos se complementó con un dosaje de Aldo en venas adrenales. Finalmente el dato más significativo del estudio PAPY fue que el 4.8% del total de hipertensos tuvo un subtipo de Aldosteronismo Primario quirúrgico y curable. Los autores concluyen que el AP es la forma más común y curable de hipertensión endocrina [9]. Si bien en este estudio hubo hipertensos leves, el sesgo en la prevalencia está dado en que fueron hipertensos que por algún motivo consultaron a un centro de referencia.

El otro estudio fue realizado en Chile, publicado por Mosso y col en el año 2003, participaron del estudio 609 pacientes hipertensos, la prevalencia de AP fue del 6.1%, tomando como base un cociente Aldo/ARP mayor a 25 y donde se relaciona la prevalencia de AP en función del nivel de la PA. De tal modo la prevalencia era muy baja en PA limítrofe e HTA nivel 1: 1.5% y 1.9% respectivamente, y conforme aumentaba la severidad de la PA, aumentaba la prevalencia de AP; siendo del 8% en HTA nivel 2 y del 13% en HTA nivel 3 [15].

Varios estudios han demostrado una mayor prevalencia de AP en hipertensos refractarios, casi el doble que en la población hipertensa en general; pero también aquí existe un amplio rango entre el 11.3% reportado por Douma y col. en un estudio observacional  retrospectivo y el 20% reportado por Calhoun y col. [10-14].

Para algunos autores, Norman Kaplan entre otros, tienen una visión contraria respecto a esta alta prevalencia reportada. Ellos sostienen que es difícil establecer la verdadera prevalencia de la enfermedad debido a múltiples motivos: un sesgo en la selección de pacientes,  a las dificultades en los procedimientos diagnósticos, la falta de reproducibilidad, una sensibilidad y especificidad inadecuada y a un estado de confusión en la interpretación de los resultados. Además, si se superan estas incertidumbres, el tratamiento de la mayoría de los pacientes con AP puede ser proporcionado, sin la necesidad de numerosas pruebas diagnósticas, algunas con implicancia de riesgo para el paciente y con un costo elevado [16-17].

Por último, teniendo en cuenta la alta prevalencia de la hipertensión arterial en la población general, se debe ser muy cuidadoso con el estudio sistemático de una causa secundaria de HTA debido a los costos que esta decisión conlleva. Hasta el momento no hay ninguna guía  o recomendación internacional que justifique el dosaje de Aldo y ARP como estudio inicial de todo paciente hipertenso.

 

Sospecha diagnóstica
En todo consultorio de atención primaria es fundamental que en  el estudio inicial de todo paciente hipertenso, debe incluirse el dosaje de ionograma plasmático, en lo posible con una dieta normosódica. La presencia de hipokalemia espontánea o fácilmente inducible por diuréticos obliga a descartar AP.

Debido a  la alta prevalencia de AP en hipertensos severos y refractarios al tratamiento convencional es lógico sospechar esta patología en este subgrupo de hipertensos.

En los hipertensos con un nódulo suprarrenal descubierto por técnicas de imagen realizadas por otra indicación, se debería demostrar si se trata de un adenoma funcionante y no de un incidentaloma.

En los hipertensos con antecedentes familiares de comienzo temprano de hipertensión o accidente cerebrovascular (ACV) antes de los 40 años.

Por último, aunque las formas de presentación familiar tipo I o tipo II son muy poco frecuentes, en los pacientes hipertensos cuyos padres tienen diagnóstico de AP sería una condición para sospechar [1].

Ante estas circunstancias: paciente hipertenso con:

  1. Hipokalemia espontánea o fácilmente inducible con diuréticos
  2. Hipertensión severa o refractaria con normokalemia,
  3. Incidentaloma suprarrenal
  4. Antecedente familiar de HTA y ACV en edades tempranas.
  5. Antecedente de AP en familiares de primer grado

Existen suficientes evidencias y certezas para descartar AP en estas cinco situaciones clínicas.  La incertidumbre está dada en hipertensos moderados con un buen control de su presión arterial, y otros autores sugieren estudiar a los pacientes con un daño de órgano blanco desproporcionado a la severidad de su hipertensión, a los hipertensos obesos y con un síndrome de apnea de sueño.

Un número no despreciable de autores consideran que ante una prevalencia del 10% de AP, el cociente Aldo/ARP debería ser una herramienta para utilizar en todos los pacientes hipertensos.

Dada la complejidad del estudio diagnóstico, test confirmatorios y elección terapéutica se sugiere derivar al paciente con sospecha de AP a un centro especializado.

 

Diagnóstico de Aldosteronismo Primario
El primer paso para el diagnóstico de AP consiste en demostrar un exceso en la secreción de aldosterona y su relativa autonomía del sistema renina-angiotensina. Para la mayoría de los autores es necesario determinar los niveles de aldosterona plasmática y la actividad de la renina Plasmática y  establecer el cociente Aldo/ARP. Para la correcta interpretación de este cociente las Guías Prácticas de la  Sociedad de Endocrinología en su publicación para la detección, diagnóstico y tratamiento de Aldosteronismo Primario recomiendan una serie de cuidados (Tabla 2) [1].

Tabla 2. Interpretación del cociente Aldo / ARP se recomienda.

 

Definir el valor de corte del cociente Aldo/ARP que justifica el seguimiento en la búsqueda del diagnóstico es otro de los temas controvertidos y con muchas incertidumbres. En principio, hay que tener en cuenta en qué unidades se miden dichas concentraciones, habitualmente la Aldo se mide en ng/dl y la ARP en ng/ml/hora; pero hay laboratorios que utilizan otras unidades de Aldo y ARP en pmol/L [17-21]. En algunos centros miden concentración directa de la renina expresada en ng/L o en mU/L en vez de la ARP y se ha visto una buena correlación con la misma. Por lo tanto, en función de las unidades utilizadas, los valores de corte son diferentes [22-23].

No hay un acuerdo general respecto a la sensibilidad y especificidad del cociente para el diagnóstico de AP. Cuando las unidades están expresadas en ng/dl- ng/ml/hs valores de corte de 26 tiene una sensibilidad del 80.5% y una especificidad del 84.5%. Por lo tanto con valor de corte más bajos  aumenta la sensibilidad para descartar definitivamente el diagnóstico y valores más altos, entre 60-70 aumentan la especificidad al 100%, desaparecen los falsos positivos y por lo tanto el diagnóstico es más seguro.

Las dificultades e incertidumbres respecto a la utilización de este cociente para el inicio del diagnóstico obedecen a varios motivos. En principio las concentraciones de la Aldo y ARP varían según la posición del paciente, el momento del día en que se efectúa la extracción, la edad, el sexo, la ingesta de sodio, el nivel de kalemia, algunas drogas como los antiinflamatorios, anticonceptivos orales y fundamentalmente algunas drogas antihipertensivas que actúan sobre el sistema renina angiotensina.

Mulatero y col. fueron quienes mejor estudiaron el efecto de diferentes drogas sobre el cociente Aldo/ARP. Valoraron los cambios del cociente antes y después de 6 meses de tratamiento en 234 pacientes. Los alfabloqueantes y en menor medida los bloqueantes cálcicos son las drogas que no modificaron el cociente. En tanto los inhibidores de la enzima de conversión y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II redujeron el cociente y por tanto podrían provocar falsos negativos, en cambio los betabloqueantes al disminuir  la renina plasmática en forma más marcada que la disminución de la aldosterona aumentan el cociente en forma significativa y así producir un resultado falso positivo [24]. En los hipertensos severos y refractarios suspender la medicación conlleva riesgos, es por ello que,  tener en cuenta estos conocimientos respecto al efecto de las drogas sobre el sistema renina angiotensina mejora la interpretación de los resultados (Tabla 3).

Tabla 3. Efecto de las drogas antihipertensivas en los niveles plasmáticos de aldosterona y ARP.
  Droga Aldo ARP Aldo/ARP Diagnóstico
  Betabloqueantes,
  Clonidina
  Doxazosina, Prazosina,
  Hydralazina

  Espironolactona

  Tiazidas
  AINES
  IEC
  ARA II
  Antagonistas Cálcicos


N






N/↓

N






N/↑

N






N/↓

FP

N


FN

FN
FP
N/FN
FN
N/FN

Aldo: aldosterona plasmática; ARP: actividad renina plasmática; AINES: antiinflamatorios no esteroideos; IEC: inhibidores de enzima convertidora, ARAII: antagonistas del receptor de angiotensina II; FN: falso negativo; FP: falso positivo; N: normal.


Para algunos el cociente no tiene valor si la Aldo no es mayor a 15-18 ng/dl y ante valores muy bajos de la ARP, el límite mínimo a utilizar en el cociente en forma arbitraria debería ser entre 0.2-0.5ng/ml/hr. Asimismo, algunos pocos  autores no recomiendan el uso del cociente y solamente continúan los estudios si la Aldo está elevada y la ARP inhibida [16-17].

Una elevación en la aldosterona plasmática (>17 ng/dl) y/o una alta excreción urinaria de aldosterona (>14µg/día) en un paciente que está consumiendo una alta ingesta de sal  es un componente clásico del AP.

Los pacientes con AP generalmente tienen niveles disminuidos de ARP (<1ng/ml/hs) que responden escasamente a cambios posturales y diuréticos, maniobras que habitualmente elevan la ARP. La supresión de ARP es secundaria a la expansión de volumen que acontece en el AP y es una forma de evaluar la autonomía del sistema renina-angiotensina.

 

Confirmación diagnóstica
Todo paciente hipertenso con Aldo elevada, ARP inhibida y un cociente Aldo/ARP muy elevado (mayor de 70-100) tiene una alta probabilidad de tener un AP y por tanto no se justificaría realizar una confirmación diagnóstica. En aquellos pacientes con un cociente mayor de 30 y menor de 70 se puede confirmar el diagnóstico con la premisa de demostrar la autonomía en la producción de aldosterona a través de un test de supresión. Las pruebas disponibles para este objetivo son: el test de fludrocortisona, test de infusión salina o sobrecarga salina y el test de sobrecarga oral de sal [25-26]. El objetivo es realizar una sobrecarga de volumen que en hipertensos normales disminuye la renina y consecuentemente la aldosterona; mientras que en pacientes con AP la aldosterona persiste elevada. Para aquellos pacientes que no toleran la sobrecarga se puede realizar el test de supresión con captopril [27]. Con respecto a estas pruebas es necesario tener en cuenta que para demostrar la caída de la aldo plasmática, solo se puede realizar con valores normales de la kalemia. A pesar que se las denomina como test confirmatorios, en realidad son test más útiles para excluir que para confirmar el diagnóstico.

Test de fludrocortisona: los niveles de Aldo son medidos en condiciones basales y después de 4 días de administrar fludrocortisona (0,4 mg/día). El test de fludrocortisona es considerado positivo cuando la Aldo mantiene valores por encima de 5 ng/dL.

Test de infusión salina o sobrecarga salina: Consiste en la administración de una solución salina isotónica de 500 mL/hora de 2 a 4 horas. La persistencia de niveles de Aldo sobre 5 ng/dL confirma en diagnóstico de AP.

Test de sobrecarga oral de sal en la dieta: Los pacientes incrementan el consumo de sal en la dieta hasta 6 g/día durante 3 días. Se considera positivo si la excreción urinaria de sodio es mayor a 200 mEq en 24 horas y la Aldo urinaria es >12 ó 14 µg en 24 horas.

Estos tests deberían ser evitados en aquellos pacientes añosos, con HTA severa, insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca o antecedentes cardiovasculares.

Test de supresión con captopril: Se miden Aldo y la ARP antes y después de 2 horas de administrar 25 mg de captopril por vía oral, con el paciente en posición sentada. En condiciones normales, el captopril disminuye en un 30% los valores de aldosterona. El test es considerado positivo si la Aldo persiste elevada. Los pacientes deben suspender los inhibidores de la enzima de conversión y los antagonistas de los receptores de angiotensina II entre 2 y 4 semanas [27].

Distinción de subtipos.
Una vez confirmado el diagnóstico bioquímico  de AP es fundamental diferenciar si se trata de un Adenoma Productor de Aldosterona (APA) o de una hiperplasia adrenal bilateral o Hiperaldosteronismo Idiopático (HAI), dado que el enfoque terapéutico es distinto. Para ello contamos con estudios de imágenes, dosaje venoso adrenal de aldosterona y otros estudios.

Estudios con imágenes: Con los tomógrafos computados de última generación y de alta resolución, se pueden hacer cortes cada 3 mm y sin sustancia de contraste. Sin embargo, tienen en promedio una sensibilidad  de 78% y una especificidad del 75% para detectar adenomas [28-29]. La detección de un nódulo mayor a 6 cm podría hacer sospechar la presencia de un carcinoma suprarrenal. La experiencia con resonancia nuclear magnética (RNM) no parece ofrecer ventajas sobre la TAC, puede ser ligeramente más sensible; pero menos específica y más susceptible a artefactos de movimiento [30].

En el 50% de los casos los adenomas son menores a 20 mm y para algunos investigadores el 42% pueden tener nódulos menores de 6 mm [31-32]. En un muy pequeño porcentaje de casos  puede coexistir por casualidad un nódulo adrenal no funcionante con un cuadro bioquímico de AP [33]. Es por ésta razón que a pesar de tener un cuadro bioquímico de AP y una imagen compatible con APA, hay algunos autores que sugieren continuar el estudio con un dosaje venoso adrenal de aldosterona. Así  también hay autores que ante la presencia de un nódulo adrenal mayor a 10 mm en un paciente joven (menor a un rango de 40-55 años) con un claro diagnóstico de AP evidenciado por una Aldo muy elevada, ARP inhibida y una buena respuesta a los  antagonistas de los receptores de los mineralocorticoides, sería suficiente para la indicación quirúrgica y no continuar con estudios invasivos [34].

Dosaje venoso adrenal de aldosterona (DVAA) Para muchos  investigadores  sería el patrón oro para demostrar unilateralidad o lateralización con una sensibilidad del 95% y una especificidad del 100% [35-40]. Está reservada para aquellos pacientes candidatos a una cirugía y que acepten ser adrenalectomizados. Es una práctica subtilizada como lo demostró el estudio AVIS, por diferentes razones: existe la percepción que es técnicamente laboriosa, difícil de interpretar y puede ser complicada por la ruptura de una vena adrenal [37]. En los centros con experiencia en la técnica, las complicaciones son entre 0.5 y 2,5% y cuando se lo usa en forma sistemática en todos los pacientes con diagnóstico bioquímico de Aldosteronismo Primario, el subtipo Adenoma es más prevalerte. [1, 9, 37]. Se han descripto diferentes protocolos para la realización de ésta técnica. Como desde un principio,  existen muchas  incertidumbres respecto a su metodología, en las normativas para una correcta técnica e interpretación, en la utilización de ACTH como estímulo, en el valor de corte, etc. En el año 2014 se publicó un consenso relacionado con el muestreo venoso adrenal,  integrado por un panel de expertos en este procedimiento [40]. Los puntos clave de dicho Consenso sugieren:

  1. Realizar el procedimiento por un equipo multidisciplinario.
  2. Corregir la kalemia si fuera necesario y evitar toda droga que interfiera con el sistema renina angiotensina.
  3. El paciente debe estar en posición supina al menos durante una hora.
  4. Reducir al mínimo el stress emocional y el dolor, dado que ante estas circunstancias puede aumentar la secreción del cortisol y afectar el índice de selectividad (aumenta) y el índice de lateralización (disminuye). En algunos centros utilizan el estímulo con ACTH para  minimizar los efectos del stress.
  5. Dado que la secreción de cortisol y aldosterona son  pulsátiles se puede generar un gradiente si la extracción de la muestra es secuencial. Para evitar ello se sugiere realizar una extracción simultánea lo cual implica una mayor experiencia del hemodinamista. En el estudio AVIS se demostró que casi dos tercios utilizaba la técnica secuencial y estimulo con ACTH, mientras que un tercio utilizó la técnica simultánea y sin estimulo de ACTH.
  6. Estimulación previa con ACTH. De este modo se minimiza el patrón pulsátil de las hormonas, la secreción aumentada por stress y aumenta el índice de selectividad  y por lo tanto le da mayor confianza a los resultados. Este estimulo con ACTH se puede hacer con infusión continúa (50gr/hora, 30 minutos antes del muestreo) o en bolo (250gr). Sin embargo, al revisar los estudios previos, no hay evidencia disponible que el estímulo con ACTH mejore los resultados.
  7. Asegurarse que la muestra obtenida es una muestra de una vena adrenal; para ello se utiliza el índice de selectividad (IS): Cortisol plasmático de la vena adrenal / Cortisol plasmático en la vena cava inferior. La cateterización de la vena adrenal izquierda es más sencillo, mientras que la adrenal derecha es más dificultosa porque  es más pequeña y drena directamente en la vena cava inferior o en una vena hepática. Los valores de corte para el IS varían si se efectuaron sin estímulo de ACTH en valores de >2, mientras que para muestras con estimulo de ACTH los valores son >3.
  8. El índice de lateralización (IL) se realiza con el dosaje de: aldosterona en la vena dominante / cortisol en vena dominante Vs aldosterona vena no dominante / cortisol vena no dominante. No hay una normativa respecto al valor de corte del IL. En función de algunos estudios (AVIS) se determinó un valor de 2 cuando no hay estimulo de ACTH y 4 cuando hay estimulo de ACTH. A mayor valor de corte, mayor es la posibilidad de curación con la adrenalectomía.

Otros estudios: a considerar para diferenciar entre un APA y un HAI  son más inespecíficos; pero se ha visto  que los pacientes con APA son más sintomáticos y las alteraciones metabólicas son más marcadas. La prueba postural de la aldosterona es positiva en los pacientes con HAI y negativa en los pacientes con APA. Se considera una prueba positiva cuando la aldo aumenta más de un 30% a las 2 horas respecto al valor basal. La aldosterona generalmente aumenta con los cambios de postura porque el sistema renina angiotensina no está totalmente suprimido. Por el contrario, en los pacientes con APA, los valores de aldosterona disminuyen en paralelo con la secreción circadiana de cortisol.

A su vez los pacientes con APA tienden a producir esteroides híbridos: 18-hidroxicortisol y 18 oxocortisol; sin embargo, su dosaje no está disponible habitualmente en la mayoría de los países y sus datos surgen de pequeños estudios [41]. El aumento de los niveles de paratohormona por encima de 80 ng/dl puede  estar relacionado con el APA, según un estudio de GP Rossi publicado en el 2012 [42].

 

Tratamiento
El tratamiento del AP depende del subtipo etiológico. La adrenalectomía es el tratamiento de elección en pacientes con enfermedad adrenal unilateral o con aumento de la aldosterona unilateral o lateralizada, así en los pacientes con APA y en el subtipo poco frecuente HAP [43-47]. En la actualidad la cirugía laparoscópica (con abordaje transabdominal o retroperitoneal) es de elección dado que presenta menos complicaciones y los periodos de hospitalización y recuperación son más cortos. El paciente debería ser informado respecto de los potenciales beneficios y riesgos de la cirugía. La respuesta favorable al tratamiento médico previo con espironolactona durante por lo menos 4 semanas previas a la cirugía predice una corrección de la presión arterial y de la kalemia. La resección quirúrgica de la glándula afectada normaliza el medio interno en todos los casos y en un 50% (rango 35-60%) las cifras de presión arterial. El resto de los pacientes mejora la presión arterial sin llegar a la curación. La persistencia de la hipertensión puede estar relacionada con la severidad o cronicidad de la enfermedad hipertensiva, duración de la hipertensión y el remodelado vascular o por la coexistencia de hipertensión esencial. Varios factores han sido propuesto como predictores de normalización de la presión arterial luego de la cirugía: número de medicamentos antihipertensivos, duración de la hipertensión, la respuesta a la espironolactona, la edad, el sexo, el valor del cociente Aldo/ARP previo a la cirugía, la historia familiar de HTA y el índice de masa corporal. En el año 2008 fue publicado un trabajo donde se realizó un análisis de regresión logística con diferentes variables en 100 pacientes con AP para realizar un score predictivo de curación post adrenalectomía. La presencia de 4 variables  tuvo un valor predictivo de curación del 75%, éstas fueron: tomar menos de 2 drogas antihipertensivas, duración de la hipertensión menor a los 6 años, ser mujer y tener un índice de masa corporal mayor a 25 [47].

Otro de los elementos a considerar es valorar si la adrenalectomía mejora el daño de órgano blanco. Así se diseñó un pequeño registro (TAIPEI) donde se evaluó la fibrosis miocárdica, tanto por ecocardiografia con técnica de caracterización tisular (CVIBS) y el dosaje de propéptido del colágeno tipo I (PICP). En este estudio donde se comparó la fibrosis miocárdica en 20 pacientes con HTA esencial y 20 con AP antes y después de una adrenalectomía, se observó una reducción de la fibrosis post-adrenalectomía [48]. No hay estudios en este sentido que comparen la fibrosis entre el tratamiento médico con espironolactona vs cirugía.

La hipertensión arterial puede ser curada o mejorada en un lapso de 1 a 6 meses post cirugía; aunque hay reportes que indican que este rango puede llegar al año.

El tratamiento medicamentoso, es la terapia de elección para pacientes afectados por HAI y para aquellos que no aceptan la cirugía o no son candidatos a ella [49-54]. Los antagonistas de los receptores de los mineralocorticoides (ARM) como la espironolactona, han sido las drogas tradicionalmente usadas. Las dosis varían entre 25-200 mg/día, con lo cual se alcanza un efectivo control de la presión arterial y de la hipokalemia en la mayoría de los casos. Sin embargo, su uso produce efectos adversos como ginecomastia, disfunción eréctil, disminución de la libido, síntomas gastrointestinales e irregularidades menstruales. Drogas más modernas como la eplerenona actúan en el mismo sitio, sin los efectos progestágenos y antiandrogénicos de la espironolactona. Un estudio prospectivo comparó en pacientes con AP el efecto antihipertensivo de la espironolactona en dosis de 75-150-225 mg/d vs eplerenona en dosis de 100-200-300 mg/d. Luego de 16 semanas de tratamiento el descenso de la PA fue más significativo entre los pacientes que recibieron espironolactona. Si bien en términos generales no hubo diferencias en los eventos adversos, los pacientes varones asignados al tratamiento con espironolactona tuvieron más ginecomastia y las mujeres más mastodinia que aquellos asignados al grupo eplerenona [50].

Finalmente, si bien la adrenalectomía es el tratamiento ideal para los pacientes con APA, algunos pocos estudios no encontraron diferencias entre la cirugía y el tratamiento con ARM en relación al control de la hipertensión arterial y la corrección de la kalemia [54]. Sin embargo, un análisis de costo-beneficio demostró que la adrenalectomía es más rentable que el tratamiento de por vida con ARM cuando la expectativa de vida es mayor a los 25 años.

Este tratamiento permite un abordaje más racional de la situación clínica lo que en general redunda en una mejoría de la calidad de vida de los pacientes quienes, además se ven beneficiados al requerir de una menor cantidad de medicamentos [53]. Otras alternativas de tratamiento son el amiloride y el triamterene, drogas que impiden la acción de aldosterona al inducir un bloqueo del canal de sodio a nivel renal y con ello impiden la retención de sodio y la pérdida de potasio.

 

Conclusiones
Entre las certezas del Aldosteronismo Primario podemos consignar que el aumento inapropiado y exagerado de la aldosterona, más allá de los altos niveles de hipertensión arterial que ocasiona, es una enfermedad que puede provocar un gran daño de órgano blanco. La detección temprana y el tratamiento más específico, ya sea con la adrenalectomía o con ARM puede no solo curar la hipertensión arterial; sino regresar el daño ocasionado y evitar las complicaciones vasculares.

Las incertidumbres están dadas en establecer la verdadera prevalencia de la enfermedad. Si es una enfermedad poco frecuente, y por lo tanto sospecharla sólo en los casos de hipokalemia o en hipertensiones muy severas y refractarias;  o bien es una enfermedad muy prevalente y por lo tanto, en todo paciente hipertenso se debería conocer el valor de la aldosterona plasmática y la actividad de la renina plasmática. Las dificultades propias para el dosaje de estas hormonas, los controvertidos test confirmatorios, la falta de sensibilidad diagnóstica en las imágenes y la agresividad en los estudios de lateralización hacen que una vez sospechada la enfermedad, el paciente sea derivado a un centro especializado.

Existen pocos ejemplos en la medicina actual, donde un paciente puede ser sometido a una intervención quirúrgica, sin que el cirujano vea una imagen que justifique la extracción de una glándula. Solamente el buen juicio clínico del médico deberá valorar entre los riesgos, costos y beneficios del diagnóstico y tratamiento del Aldosteronismo Primario.

 

Figura 1. Algoritmo diagnóstico  y tratamiento de Aldosteronismo Primario.


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Publicación: Octubre 2015

 


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