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Tratamiento de la hipertensión arterial en pacientes con síndrome metabólico.
Treatment of hypertension in patients with metabolic syndrome.


Horacio A. Carbajal, Martín R. Salazar
Facultad de Ciencias Médicas, UNLP. Argentina. Hospital Universitario Gral. San Martín.
(1900) La Plata, Buenos Aires, Argentina
Correo electrónico

Los autores de este trabajo declaran al mismo no afectado por conflictos de interés
Recibido 10-JUL-16 – ACEPTADO el 24-JULIO-2016.

 

RESUMEN

El tratamiento de la hipertensión en el síndrome metabólico requiere cambios del estilo de vida y drogas antihipertensivas. Los cambios de vida saludables también previenen el desarrollo de diabetes (el mayor riesgo agregado al síndrome metabólico) y del propio síndrome metabólico. La alimentación mediterránea se ha mostrado más beneficiosa que las dietas hipocalóricas y la dieta DASH redujo la presión y mejoró el control de la hipertensión. El aumento de la actividad física resulta crucial pues mejora la sensibilidad a la insulina, contribuye a conseguir y conservar el descenso de peso, reduce la presión y aumenta el colesterol HDL. Los inhibidores de la ECA y los antagonistas del receptor de la angiotensina II tienen ventajas para el tratamiento inicial de la hipertensión en el síndrome metabólico. De requerirse una segunda droga se puede optar por tiazidas en dosis bajas o un calcioantagonista. Aunque las tiazidas empeoran la resistencia a la insulina y favorecen el desarrollo de diabetes, especialmente en dosis altas, pueden ser necesarias como segunda o tercera droga para controlar la presión porque estos pacientes son sensibles a la sal y el régimen hiposódico no es de fácil cumplimiento. Espironolactona, usualmente utilizada como cuarta droga, es propuesta por algunos para su empleo en escalones anteriores del tratamiento aunque sin una evidencia clara hasta el momento. No existe consenso sobre la necesidad de antiagregación ni de utilizar medicamentos para mejorar la sensibilidad a la insulina.
Palabras clave: Hipertensión arterial. Síndrome metabólico. Resistencia a la insulina.
ABSTRACT

Treatment of hypertension in metabolic syndrome requires lifestyle changes and antihypertensive drugs. Healthy changes in lifestyle also prevent the development of diabetes and the metabolic syndrome itself. The Mediterranean diet has been more beneficial than low-calorie diets and the DASH diet decreased blood pressure and improved the hypertension control. Increased physical activity is crucial for improving insulin sensitivity, and it also contributes to obtain and maintain weight decrease, reduces blood pressure and increases HDL cholesterol. ACE inhibitors and angiotensin receptor antagonists have advantages for initial treatment of the hypertension in metabolic syndrome. Low-dose thiazide or a calcium antagonist can be chosen if a second drug is required for blood pressure control. Although thiazides worsen insulin resistance and promote diabetes development, especially in high doses, they may be necessary as a second or third drug for blood pressure control, because these patients are usually salt sensitive and a low sodium diet is not of easy compliance. Spironolactone, often used as the fourth drug, is proposed by some for previous steps of treatment but without clear evidence so far. There is no consensus with regard to the need of antiplatelet therapy and the use of drugs to improve insulin sensitivity.
Key words: Hypertension. Metabolic syndrome. Insulin resistance.

 

En Argentina la hipertensión arterial (HTA) y el síndrome metabólico (SM) son altamente prevalentes. Con los resultados del último censo [1] y las prevalencias de HTA2 y del SM3 existirían aproximadamente 10 millones de hipertensos y, en el grupo etario de 35-74 años y con la definición del NCEP-ATPIII4, alrededor de 5 millones de individuos con SM [1-4]. La prevalencia de ambas condiciones aumenta con la edad y con el grado de obesidad [5,6] y en vista de la epidemia de obesidad que se observa en el mundo es esperable que la prevalencia se incremente en el futuro [5-6]. Así, datos del NHANES muestran que en EEUU la prevalencia del SM aumentó de 28% en el período 1988-1994 a 34% en 1999-2006 [7].

El SM fue descripto por Gerald Reaven en 1988 en un intento por explicar la asociación de HTA, tolerancia alterada a los hidratos de carbono y dislipemia aterogénica [8]. Reaven propuso que la resistencia a la insulina (RI) podía ser el eslabón de esta agrupación de factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular. Ante la imposibilidad de medir directamente la RI varias entidades propusieron el diagnóstico del SM por medio de combinaciones de diversos criterios. En una reciente “definición armonizada” [9], para el diagnóstico del SM se requieren, por lo menos, tres de los siguientes criterios: perímetro de la cintura con un umbral variable según la etnia, glucemia ≥100 mg/dL, trigliceridemia ≥150 mg/dL, colesterol HDL <40 mg/dL en varones y <50 mg/dL en mujeres, presión arterial (PA) ≥135/85 mmHg. En la Tabla 1 se muestran los valores de la cintura sugeridos según la población; en nuestro medio no existen estudios al respecto [4,10-13].

Tabla 1. Perímetro de la cintura recomendado como criterio para el síndrome metabólico.
POBLACIÓN ORGANISMO VARONES MUJERES
     Caucásica ESH7


OMS8

³ 94 cm (riesgo aumentado)
³ 102 cm (alto riesgo)

³ 90 cm (riesgo aumentado)
³ 102 cm (aun mayor riesgo)

³ 80 cm (riesgo aumentado)
³ 88 cm (alto riesgo)

³ 80 cm (riesgo aumentado)
³ 88 cm (aun mayor riesgo)


     Asiática

OMS8
IDF9

³ 90 cm
³ 90 cm

³ 80 cm
³ 80 cm

     EEUU NCEP-ATPIII4
AHA/NHLBI10
³ 102 cm
³ 94 cm (riesgo aumentado)a
³ 102 cm (alto riesgo)
³ 88 cm
³ 80 cm (riesgo aumentado)a
³ 88 cm (alto riesgo)

     Europea/Africana
     subsahariana/Etnia

IDF9 ³ 94 cm ³ 80 cm

   Centro y Sudamérica      

ESH: European Society of Hypertension; OMS: Organización Mundial de la Salud; IDF: International Diabetes Federation; NCEP-ATPIII: National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III; AHA / NHLBI: American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute. a En individuos con resistencia a la insulina.

 

El SM implica riesgo de desarrollar diabetes mellitus (DM) y enfermedad cardiovascular que es 5 y 2 veces mayor, respectivamente, que el que poseen quienes no detentan esta condición [14-17].

Desde sus orígenes [8] el concepto del SM se ha relacionado con la RI y, de hecho, el SM identifica individuos con RI aunque en forma imperfecta [8,18,19]. Lamentablemente no contamos con indicadores directos de la RI para su uso clínico en los estudios poblacionales y en el consultorio por lo que otros indicadores subrogados como el HOMA-IR [20] y el cociente triglicéridos/colesterol HDL [21], entre otros, son usualmente utilizados para estos fines como alternativa al diagnóstico del SM [20,21]. En nuestro país el cociente triglicéridos/colesterol HDL con puntos de corte >3,5 en varones y >2,5 en mujeres identifica RI [22] y ha mostrado predecir tanto los eventos como la mortalidad cardiovascular en la población general, con la misma magnitud que lo hace el SM [23] y también en los hipertensos [22-24]. Recientemente la utilidad de estos puntos de corte ha sido validada en otras poblaciones [25,26].

Los sujetos con SM poseen una alta prevalencia de lesiones subclínicas en los órganos blanco [27], incluso independientemente de la presencia de HTA [28] y algunas guías de HTA han resaltado la necesidad de detectar el daño en los órganos blanco en etapa temprana asumiendo, probablemente entre otras cosas, que son eslabones entre los factores de riesgo y la enfermedad cardiovascular o renal clínicamente manifiesta [27,28]. No obstante, no tenemos información acerca de la relación costo-beneficio de evaluar más extensamente a quienes, además de HTA, tienen SM. Parece criterioso, al menos, realizar en ellos una prueba de tolerancia a la glucosa, investigar microalbuminuria y obtener un ecocardiograma y una ecografía de la carótida ya que el resultado de estos estudios también puede ser de ayuda para individualizar el tratamiento.

Los hipertensos con SM que tienen además DM y/o dislipemia deberían ser tratados en consonancia con lo que corresponda a estas condiciones y ese enfoque excede el objetivo de esta presentación. El tratamiento del hipertenso con SM necesariamente incluirá modificaciones saludables en el estilo de vida y fármacos antihipertensivos.


¿Cómo utilizar las modificaciones saludables en el estilo de vida?

Las modificaciones saludables en el estilo de vida deberían instituirse tempranamente (prevención primordial) dado la relación demostrada en el estudio Bogalusa entre los componentes del SM en la infancia y adolescencia con el desarrollo de HTA en la adultez [29]. Un trabajo reciente demostró, en la misma cohorte, que los marcadores del SM en los jóvenes con sobrepeso se relacionan con el ritmo de incremento de la PA y con el desarrollo de HTA [30]. Las modificaciones en el estilo de vida pueden ser aplicadas tempranamente en estos niños y jóvenes antes que la PA alcance los umbrales para el tratamiento farmacológico. Por otra parte, ningún fármaco ha sido capaz hasta ahora de reemplazar los beneficios a los que se accede con estos cambios saludables. Además las modificaciones saludables en el estilo de vida, de manera muy especial el aumento de la actividad física, constituyen hoy la herramienta central para prevenir y tratar la RI independientemente de la presencia de sobrepeso-obesidad. Así, estos cambios saludables no solo corrigen los factores de riesgo cardiovascular sino que previenen el desarrollo de DM [31] (el mayor riesgo agregado al SM) y del propio SM [32] y han demostrado que son factibles de aplicar también en nuestro país para disminuir la PA en comunidades con alta prevalencia de sobrepeso-obesidad y de HTA [31-33]. Se ha demostrado también que un mayor nivel de entrenamiento cardiovascular disminuye la incidencia del SM [34]. Recientemente se propuso, para la prevención del SM y de las enfermedades cardiovasculares, buscar una pérdida de peso del 5-10% en los individuos con un perímetro de la cintura >88 cm en mujeres y >102 cm en varones o >80 en mujeres y >94 cm en varones y un riesgo cardiovascular estimado >10% para los próximos 10 años [35]. Sin embargo la superioridad de este enfoque respecto al tradicional, basado en el índice de masa corporal (IMC), no ha sido demostrada.

La pérdida de peso debe ser lenta y sostenible. El éxito en este punto requiere de un alto grado de motivación del paciente y la ausencia de motivación es predictora del fracaso y un impacto negativo para futuras aproximaciones terapéuticas. Los tratamientos cognitivos conductuales pueden ser útiles ya que ayudan, entre otras cosas, a dominar los impulsos de la ingesta incontrolada y mejoran el cumplimiento con cualquier tipo de dieta. Deben fijarse metas razonables de la pérdida de peso, como una reducción de 7-10% del peso corporal en 6 a 12 meses utilizando una alimentación con una disminución modesta de las calorías [36]. La magnitud de la reducción de calorías puede estar relacionada con el IMC (300-500 cal/día para IMC 27-35 y 500-1000 cal/día si el IMC es >35 Kg/m2). Debe destacarse que aún las pequeñas pérdidas de peso (4-5 Kg) son útiles. La alimentación debe ser balanceada y, aunque el colesterol se encuentre en el rango normal, pueden aplicarse las recomendaciones del NCEP-ATP III4 (grasas saturadas <7% de las calorías, colesterol <200 mg/día, aumento del consumo de ácidos grasos mono y poliinsaturados, ingesta de 20-30 g/día de fibra) [4]. En una revisión se ha propuesto que la alimentación estilo Mediterráneo brinda mayor beneficio que los regímenes hipocalóricos convencionales en individuos con SM [37] y recientemente se observó que la dieta DASH, comparada con una dieta control, redujo la presión sistólica 4,9 mmHg (p=0,006) y controló la HTA en el 75% de los casos en sujetos con SM [37,38]. Las dietas mediterráneas y DASH proporcionan alimentos ricos en potasio que pueden tener beneficios adicionales sobre la PA. Es importante señalar que el consumo de fructosa, en especial en los niños, se ha asociado con el desarrollo del SM [39] por lo que se recomienda reducir el consumo del azúcar común (contiene el disacárido sacarosa = glucosa + fructosa) y el de los alimentos endulzados con jarabe de maíz de alta fructosa (JMAF) empleado frecuentemente en nuestro país en la elaboración de golosinas y bebidas no alcohólica [39].

Se ha mencionado el importantísimo papel que le cabe al incremento de la actividad física en la prevención y el tratamiento del SM y de la RI. El aumento de la actividad física, dependiendo de su magnitud, colabora para reducir el peso, la PA y también la sarcopenia que, entre otras causas, puede estar inducida por la RI [40]. Además, señales que se generan en la actividad física pueden mejorar la RI en forma independiente de la pérdida de peso. Una señal es producida por las fuerzas hemodinámicas (“shear stress”) que resultan del aumento del gasto cardíaco sobre el endotelio vascular y que aumentan, a través de su sintetasa, la disponibilidad del óxido nítrico [41]. La otra es la señal del músculo contráctil, ya que es posible que las miofibrillas en contracción generen la producción y liberación de distintas miokinas que contrarrestarían los efectos deletéreos del aumento de la masa de adipocitos [42]. Entre ellas tiene particular interés la producción de interleukina 6, con efectos antagónicos al TNF-α proveniente de los adipocitos viscerales, por lo que disminuye la inflamación y mejora la sensibilidad a la insulina. La actividad física, además, incrementará el colesterol HDL. Por otra parte, si no se mantiene un plan regular de ejercicio físico es muy difícil conservar el peso conseguido luego de adelgazar. Cualquier programa de ejercicios debe adaptarse a las condiciones de salud y físicas y a las preferencias del individuo. Una actividad aeróbica moderada pero frecuente, como caminar todos los días 30-60 minutos a paso rápido, es muy eficaz, de bajo riesgo, puede prescribirse a todos, aun a pacientes añosos y, por otra parte, es la forma de ejercicio que se recomienda para la rehabilitación cardíaca de pacientes con sobrepeso. Por otra parte recientemente se ha visto que los individuos que más caminan tienen también una alimentación más saludable y menores probabilidades de SM y de sus componentes [43]. Si se planifica realizar un ejercicio más vigoroso, o de resistencia, la PA debe estar adecuadamente controlada y es prudente contar previamente con una ergometría graduada para descartar la presencia de cardiopatía isquémica significativa y determinar la capacidad funcional.

La restricción moderada de sodio (<5 g de sal/día) debe recomendarse siempre ya que puede provocar en los hipertensos descensos en la presión sistólica de alrededor de 5 mmHg [44] y puede mejorar la respuesta a los fármacos antihipertensivos [44]. Además en no hipertensos la disminución en el consumo de sal previene el aumento de la PA con la edad. Reducciones moderadas en el consumo de sodio de la magnitud mencionada se consiguen no agregando sal en la cocción ni en la mesa y evitando consumir productos elaborados con alto contenido. Si la función renal es normal y se recolecta estrictamente la orina de 24 horas, la natriuresis es un buen indicador del consumo de sodio. Así, por cada gramo de sal consumido se eliminarán 17 mEq de sodio en la orina de 24 horas. La restricción en el consumo de sodio es particularmente útil en sujetos obesos, diabéticos o con SM [45] y en los grupos de mayor edad, porque la sensibilidad a la sal aumenta con la edad [45]. Este último no es un hecho menor dado que, como mencionamos, las prevalencias del SM y de la HTA también aumentan con la edad.

Debe recomendarse enfáticamente no fumar y moderar la ingesta de bebidas con alcohol (máximo 20-30 g/día de alcohol en varones, 10-15 g/día en mujeres e individuos con bajo IMC) [45].

Cabe destacar que dos de las principales medidas, tanto para la prevención como para el tratamiento, como la reducción del peso y el incremento de la actividad física, han sufrido desfavorables cambios en los últimos años en nuestro país como mostró la Encuesta Nacional de Factores de Riesgo [46]. Es notoria también la ingesta baja de frutas y verduras, alimentos que recomiendan, entre otros, las dietas mediterráneas y DASH. Los altos costos de una alimentación saludable constituyen también una barrera infranqueable para los grupos socialmente más vulnerables. Estos hechos desnudan nuestra realidad y visibilizan el trabajo que falta desarrollar a nivel poblacional y la responsabilidad que cabe al estado y a las organizaciones profesionales para impulsar modificaciones saludables a nivel comunitario.


¿Qué ventajas y desventajas tienen los medicamentos antihipertensivos?

El tratamiento farmacológico de la HTA en los pacientes con SM puede generar algunos efectos perjudiciales sobre otros componentes del síndrome ya que muchos antihipertensivos actúan sobre el metabolismo de los lípidos y de los hidratos de carbono. Algunas ventajas y desventajas de los diferentes grupos de antihipertensivos que deben considerarse para individualizar el mejor tratamiento se mencionan a continuación [47,48].

Los diuréticos tiazídicos aumentan la natriuresis, disminuyen el gasto cardíaco y la resistencia periférica y, en bajas dosis, son muy efectivos para reducir la PA cuando se combinan con otros grupos de antihipertensivos. Aumentan los triglicéridos, el colesterol LDL y la uricemia, y disminuyen el colesterol HDL, especialmente cuando se administran en dosis altas. También disminuyen la sensibilidad a la insulina por lo que se asocian con el desarrollo de intolerancia a la glucosa y de DM [49]. En la Tabla 2 se observa el resultado de un meta-análisis de 22 estudios clínicos que incluyó 143.153 pacientes [50]. Como se aprecia en la tabla, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), los antagonistas del receptor AT1 de la angiotensina II (ARA), los calcioantagonistas y el placebo se asocian, comparados con el diurético, con un número menor de nuevos casos de DM. Si se cambia el diurético, como referencia, por el placebo el ranking permanece igual pero los riesgos relativos (odds ratio, OR) se modifican, y solo persisten significativos el incremento del riesgo por los diuréticos y la disminución por los ARA (OR 1.30, IC95% 1.07-1,58, p=0.009 y OR 0.75, IC95% 0.61-0.91, p= 0.003, respectivamente) [50].

Tabla 2. Efectos de diferentes antihipertensivos y del placebo sobre la incidencia de diabetes.
FÁRMACO OR IC95% p

     Diurético
     Betabloqueante
     Placebo
     Calcioantagonista
     Inhibidor de la ECA      ARA

Referencia
0,90
0,77
0,75
0,67
O,57


0,75-1,09
0,63-0,94
0,62-0,90
0,56-0,80
0,46-0,72

0,30
0,009
0,002
0,0001
0,0001

OR: Odds Ratio; IC 95%: Intervalo de Confianza 95%; ECA: enzima convertidora de angiotensina;
ARA
: antagonista del receptor AT1 de la angiotensina II.

 

Los betabloqueantes disminuyen la actividad de la renina y la simpática, el gasto cardíaco y, en pacientes con insuficiencia cardíaca o enfermedad coronaria, reducen la morbimortalidad cardiovascular. Aumentan la resistencia periférica y los triglicéridos, disminuyen la sensibilidad a la insulina y pueden provocar un ligero aumento de peso. Los nuevos betabloqueantes con efectos bloqueantes alfa y vasodilatadores pueden disminuir la resistencia periférica y tienen efectos metabólicos prácticamente neutros [51,52].

Los calcioantagonistas aumentan la natriuresis, disminuyen la resistencia periférica y la resistencia a la leptina y tienen efectos metabólicos prácticamente neutros, aunque puede haber pequeñas diferencias entre las distintas clases [53,54]; los no dihidropiridínicos pueden disminuir la proteinuria.

Los IECA y los ARA aumentan la natriuresis y mejoran la sensibilidad a la insulina a través de varios mecanismos relacionados con la inhibición de la angiotensina II [55-57]; disminuyen la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), la resistencia periférica, la actividad simpática, la resistencia a la leptina y la proteinuria y tienen efectos metabólicos neutros. Pueden ser particularmente útiles en pacientes con microalbuminuria para retardar la progresión de la enfermedad renal [55-58].

Los antagonistas alfa-1 periféricos aunque pueden mejorar el metabolismo de los hidratos de carbono y el lipídico, tanto en diabéticos como en no diabéticos, produjeron un aumento de la insuficiencia cardíaca en el estudio ALLHAT (doxazosina) y no son recomendables como drogas de primera línea [59,60].

Aunque es probable que los beneficios del tratamiento de la HTA en los pacientes con SM sean mayores que las consecuencias metabólicas de los diferentes antihipertensivos, parece prudente no prescribir, de manera inicial y salvo indicaciones precisas, fármacos que pueden contribuir al desarrollo de otra enfermedad como la DM cuya incidencia ya es 5 veces mayor en este grupo de hipertensos. Debe recordarse que los efectos deletéreos sobre la sensibilidad a la insulina de los betabloqueantes y los diuréticos son aditivos por lo que, en ausencia de una indicación precisa por alguna circunstancia clínica, esta asociación debería evitarse en hipertensos con SM o con indicadores de RI.


¿Existe una meta de presión en pacientes con síndrome metabólico?
Usualmente se acepta que la meta del tratamiento para los hipertensos es una PA menor de 140/90 mmHg [45]. Para mayores de 80 años se sugirieron presiones sistólicas de alrededor de 150 mmHg [61]. Recientemente dos estudios mostraron beneficios con objetivos menores de PA. El estudio SPRINT [62] en más de 9.000 sujetos no diabéticos con alto riesgo cardiovascular, mayores de 50 años y con presiones sistólicas entre 130 y 180 mmHg, halló que una meta <120 mmHg, comparada con <140 mmHg, redujo 25% el riesgo relativo de sufrir eventos cardiovasculares fatales y no fatales (p<0,001) y 27% la mortalidad por todas las causas (p=0,003), aunque se observaron tasas más altas de hipotensión (67%), síncope (33%), alteraciones electrolíticas (35%), daño renal agudo o insuficiencia renal aguda (66%) [62]. Los beneficios observados fueron constantes, aún en los mayores de 75 años. En forma parecida, una revisión sistemática y metanálisis mostró que los individuos asignados a grupos de tratamiento más intensivo para descender la PA (media de presión obtenida = 133/76 mmHg) comparados con los de tratamiento menos intensivo (media de presión obtenida 140/81 mmHg), luego de un seguimiento de 3,8 años, habían reducido el riesgo relativo de eventos cardiovasculares mayores (14%), infarto de miocardio (13%), ACV (22%), albuminuria (10%) y progresión de retinopatía (14%) [63]. La PA en el SPRINT se midió en forma automatizada y sin observación del personal de salud por lo que podría ser más baja (~16 mmHg) que la obtenida con las mediciones usuales en el consultorio y por lo tanto no comparable con otros estudios [64]. Por otra parte el reciente estudio HOPE-3, no halló beneficios en bajar más la PA, agregando una combinación de ARA y tiazida a pacientes con valores >143 mmHg [65].

Como se destaca, además de que la meta para el tratamiento de los hipertensos en general es aún tema de debate, en pacientes con SM no ha sido estudiada en forma específica. Por ello, hasta obtener más información, parece razonable una meta < 140/90 mmHg, objetivo que ya es de difícil cumplimiento en nuestro país que detenta bajos niveles de control de la HTA [2].


¿Cómo individualizar el tratamiento farmacológico antihipertensivo en pacientes con síndrome
metabólico?

No existen en la actualidad estudios controlados diseñados para evaluar diferentes antihipertensivos en sujetos con SM. La posición de las guías de tratamiento de la HTA varía, en este punto, desde no mencionar ninguna recomendación específica [66-68] hasta recomendaciones no coincidentes en los fármacos sugeridos [45, 66-69].

El empleo de antihipertensivos que bloquean el SRAA se ha asociado con una menor incidencia de DM [50,70] y también con efectos favorables sobre las lesiones de órganos blancos en los diabéticos. Por ello, dado que la diabetes tipo 2 y el SM comparten causas fisiopatológicas, IECA y ARA podrían considerarse como drogas con ventajas para tratar la HTA en el SM [71]. Si la PA no se controla puede adicionarse una tiazida en dosis bajas o un calcioantagonista.

Los individuos con SM frecuentemente son obesos y sensibles a la sal, puede en ellos ser necesaria una tiazida para lograr el control de su PA. Una publicación del ALLHAT incluso avala el uso inicial de tiazidas específicamente en el SM dado que, a pesar de una mayor incidencia de DM en el grupo que recibió clortalidona, la tasa combinada de eventos cardiovasculares en 4 años fue menor o similar que la de los individuos tratados con lisinopril o con amlodipina, respectivamente [72]. Los autores especularon que es posible que el control de la PA haya tenido un peso favorable más importante sobre el riesgo cardiovascular que los efectos metabólicos desfavorables. Más recientemente, en un estudio post hoc del ALLHAT [73], se evaluó el desarrollo de complicaciones a más largo plazo (4 años más luego de concluido el estudio), aunque no existen datos de certeza de los medicamentos utilizados finalizado el estudio [73]. Aquí el desarrollo de diabetes en los tres grupos de tratamiento (clortalidona, lisinopril, amlodipina) se asoció con mayor riesgo de enfermedad coronaria pero los nuevos diabéticos que recibieron clortalidona tuvieron menos riesgo de enfermedad coronaria que los que recibieron lisinopril (p=0,04). Los autores sugieren, como posible explicación, que la diabetes asociada a clortalidona se debió en parte a una disminución de la secreción de insulina por hipopotasemia, mientras que la diabetes de aquellos que recibieron amlodipina o lisinopril obedeció a un empeoramiento de la RI. En esa misma dirección un análisis post hoc del Programa de Hipertensión Sistólica en Ancianos (SHEP) [74] evaluó, a 14 años, los efectos de la diabetes asociada a tiazidas y halló nuevamente que la mortalidad cardiovascular fue menor en el grupo tratado con clortalidona que en el placebo, y que aquellos que desarrollaron diabetes en el grupo placebo tuvieron más eventos cardiovasculares que los que desarrollaron diabetes con clortalidona [74]. Además, los que ya eran previamente diabéticos redujeron la mortalidad cardiovascular con clortalidona comparados con los que recibieron placebo. La combinación con drogas que bloquean el SRAA podría disminuir, en pacientes con SM, los efectos indeseables de los tiazídicos. Así se vio en un subestudio con hidroclorotiazida asociada a irbesartan, [75] y en otro pequeño estudio con hidroclorotiazida combinada con valsartán [76]; en el primer caso se postuló como explicación el agonismo parcial de irbesartán sobre el PPAR ɣ- [75,78]. No obstante lo mencionado y como ya se comentó, los diuréticos, especialmente cuando son administrados en dosis altas, tienen efectos metabólicos desfavorables sobre la glucemia y el perfil lipídico. Por otra parte, existe poca información sobre la posibilidad del desarrollo a largo plazo de complicaciones microvasculares [79]. La disminución de la tolerancia a la glucosa y el desarrollo de diabetes inducido por tiazidas podrían atenuarse manteniendo el potasio normal [80].

Los calcioantagonistas son metabólicamente neutros y una buena alternativa como segunda o tercera droga. La fundamentación principal para su uso inicial asociado a un IECA o ARA proviene del estudio ACCOMPLISH, que comparó hidroclorotiazida + benazepril contra amlodipina + benazepril, pero no fue diseñado para pacientes con SM y fue interrumpido prematuramente (36 meses) por una menor tasa del punto final primario con amlodipina [81]. Llamativamente, aunque sin diferencias significativas, las presiones sistólicas y diastólicas fueron siempre menores a lo largo de todo el estudio en el grupo amlodipina + benazepril, situación que pudo influir en los resultados.

De necesitarse una cuarta droga para controlar la PA, espironolactona ha demostrado ser eficaz para este fin, especialmente en obesos. Recientemente, en un estudio poblacional en mayores de 45 años, se halló que los niveles de aldosterona plasmática analizados como una variable continua, se asocian con HTA, obesidad, enfermedad renal crónica, SM, triglicéridos elevados, hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo y fibrilación auricular [82]. La mayoría de estas asociaciones persistieron significativas luego de excluir a los individuos cuyos niveles de aldosterona estaban por encima del rango normal. Entre los hipertensos los niveles más altos correspondieron a quienes recibían tratamiento antihipertensivo lo que podría ser una manifestación del fenómeno del “escape” (aldosterona más alta que la basal en pacientes tratados con IECA) [83]. Estos hallazgos sugieren que la aldosterona puede ser un marcador de enfermedad cardiorrenal y metabólica. Por otra parte, existen evidencias crecientes acerca de que subyace una relación entre el SM y la aldosterona [84-88]. El hallazgo de que los hipertensos tratados con un antihipertensivo tuvieron niveles de aldosterona más elevados junto con que el tratamiento con un IECA o con un ARA conduce a su “escape” [83] en un alto porcentaje de pacientes, argumentaría a favor del uso en un escalón anterior del tratamiento de un antagonista del receptor mineralocorticoide especialmente en los hipertensos con SM [82, 89]. Además el exceso de aldosterona podría producir lesiones en órganos blancos como proliferación vascular o hipertrofia del ventrículo izquierdo a través de acciones no genómicas, especialmente ante una dieta rica en sodio [90]. Finalmente la aldosterona, por sus acciones a nivel celular, induce RI [87]. Debe recordarse que la espironolactona puede ocasionar hiperkalemia, especialmente cuando se asocia a elevada ingesta de potasio (alimentaria o en sustitutos de la sal común), uso de ahorradores de potasio (amilorida, triamtirene, IECA, ARA) y deterioro de la función renal; también puede ocasionar ginecomastia y trastornos menstruales.

Los betabloqueantes no están contraindicados en el SM. Sin embargo, debido a sus efectos adversos sobre los componentes del síndrome (aumento del peso, aumento en la incidencia de diabetes, empeoramiento del perfil lipídico, disminución de la sensibilidad a la insulina) [91,92], no deberían utilizarse si no existe una indicación insoslayable como cardiopatía isquémica o miocardiopatía dilatada [91,92]. Existe alguna evidencia a favor de que estos efectos adversos son menores con los nuevos betabloqueantes con acción vasodilatadora (carvedilol, nebivolol) [93,94]. Como mencionamos precedentemente la combinación con tiazidas empeora los efectos metabólicos de los betabloqueantes.


¿Otros tratamientos en el hipertenso con síndrome metabólico?
Aspirina en dosis bajas (75-100 mg/día) reduce el riesgo de eventos cardiovasculares en grupos de alto riesgo a costa de un incremento en la incidencia de hemorragias [95]. La relación riesgo-beneficio es netamente favorable para su empleo en pacientes con enfermedad cardiovascular (cardiopatía isquémica, accidente cerebrovascular, enfermedad arterial periférica), pero sin estas condiciones el beneficio no es claro y depende del riesgo absoluto. La presencia del SM confería a los hipertensos, según la guía europea de HTA del año 2007 [10], un alto riesgo cardiovascular (similar a la presencia de diabetes o de tres o más factores de riesgo cardiovascular) pero no se menciona en la edición del 2013 [10,45]. Por otra parte, la Asociación Americana de Diabetes [96], aunque reconoce que la evidencia para apoyar esta recomendación es débil, sugiere que la aspirina debe considerarse para la prevención primaria en diabéticos con un riesgo cardiovascular >10% en 10 años, lo que incluiría a la mayoría de los varones y mujeres de ≥50 años que tienen al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional (tabaquismo, HTA, obesidad, albuminuria, dislipidemia o familiares con enfermedad ateroesclerótica prematura) y no detentan aumento del riesgo de sangrado [96]. Como opinión de expertos, en diabéticos menores de 50 años con otros múltiples factores de riesgo (por ejemplo: riesgo 5-10% a 10 años) supedita el uso de aspirina al juicio clínico. En conclusión, actualmente no existe consenso definitivo acerca de si se debe o no utilizar aspirina en los hipertensos con SM.

El tratamiento farmacológico para mejorar la RI y/o evitar el desarrollo de diabetes es muy discutible. Metformina en prediabéticos disminuyó el desarrollo de diabetes y del SM, pero fue menos eficaz para estos fines que las modificaciones saludables intensivas en el estilo de vida [31,32]. También los inhibidores de la α-glucosidasa disminuyeron la incidencia de diabetes en individuos con tolerancia a la glucosa alterada pero sin diferencias en la PA, la hemoglobina glicosilada ni en la morbimortalidad [97]. Las tiazolidindionas (glitazonas), aprobadas por la FDA para el tratamiento de la DM, mejoran la sensibilidad a la insulina porque estimulan el receptor ɣ del activador del proliferador de peroxisomas (PPAR-ɣ); así, rosiglitazona disminuye el desarrollo de diabetes en prediabéticos [98]. Empero la retención de líquidos y el edema, el aumento de peso, las fracturas óseas y el cáncer de vejiga que podrían provocar estas drogas limita su uso y pone en duda la relación entre beneficios y desventajas en no diabéticos [99-103]. Nuevos moduladores, ya en estudio, de la actividad del PPAR-ɣ quizá podrían conferir efectos metabólicos y cardiovasculares beneficiosos con menos efectos indeseables [104]. Drogas con efecto incretina, agonistas del péptido-1 simil glucagón (GLP-1) e inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-4 (DPP-4), se incorporaron recientemente al tratamiento de la diabetes. Los agonistas del receptor GLP-1 provocan pérdida de peso y mejoría del hígado graso (una manifestación de RI); entre ellos, liraglutida produce pérdida de peso por disminución del apetito, sumado a efectos beneficiosos sobre la RI y la PA [105]. En animales induce cáncer medular tiroideo y no hay estudios en humanos sobre la seguridad a largo plazo ni evidencia específica de los efectos en el SM. Pequeños estudios que evaluaron el efecto de los inhibidores de la DPP-4 sobre los factores de riesgo arrojaron resultados conflictivos [106,107].

Los pacientes con un IMC ≥30, o ≥27 con factores de riesgo importantes relacionados con la obesidad (por ejemplo HTA), que no lograron reducir el peso con el tratamiento de elección (dieta + actividad física) podrían agregar tratamiento farmacológico para la obesidad. La mayor experiencia se tiene con orlistat, un inhibidor de la lipasa intestinal, que disminuye cerca del 30% la absorción de ácidos grasos y que, combinado con modificaciones en la dieta y aumento de la actividad física, produce una reducción suave del peso corporal [108]. Desencadena malabsorción grasa que obliga a controlar deficiencias de vitaminas liposolubles (A, D, E y K). Lorcaserin (no disponible en Argentina), un agonista selectivo del receptor de serotonina 2C, aumenta la saciedad [109]. Aunque el riesgo de desarrollar enfermedad valvular cardíaca se observa fundamentalmente con los agonistas del receptor de serotonina 2B, existe poca información a largo plazo con lorcaserin y en un estudio pequeño la incidencia de valvulopatía fue 2.9% vs 0.5% en el grupo placebo [110]. La combinación de fentermina y topiramato reduce el peso [111] pero la acción simpaticomimética de la primera incrementa la frecuencia cardíaca y la PA [111]. Recientemente la FDA y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) aprobaron la combinación de naltrexona y bupropion para el tratamiento de la obesidad; en un estudio multicéntrico randomizado contra placebo el tratamiento por un año con esta asociación redujo ~6% el peso corporal [112].

Por la alta tasa de fracasos del tratamiento médico de la obesidad, la cirugía bariátrica se planteó como alternativa y su demanda creció abruptamente [113,114]. Produce rápido descenso de peso que debe sopesarse con el riesgo quirúrgico, complicaciones, consecuencias permanentes sociales y para la salud, necesidad de cirugías plásticas complementarias y de revisión. La guía NICE la recomienda para pacientes con IMC >45 kg/m2 o >40 kg/m2 más dos factores de riesgo, que no perdieron peso luego de 6 meses de tratamiento médico [115]. Nosotros coincidimos con una revisión que plantea que no ha demostrado claramente ser eficaz en quienes fracasaron al tratamiento con dieta y drogas para adelgazar [35]. Así, en nuestra opinión debe reservarse para pacientes seleccionados y no es una herramienta central para controlar las epidemias de obesidad y SM.


 

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Publicación: 2016

 


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