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Hipertensión arterial en la mujer ¿Sólo cuestión de género?
Arterial hypertension in women. Is it only a matter of gender?

 

Judith M. Zilberman 1, Mildren Del Sueldo 2
1. Instituto Cardiovascular de Buenos Aires (ICBA), Hospital General de Agudos Dr. Cosme Argerich. Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires (UBA).
2. Clínica de especialidades Villa María, Córdoba. Federación Argentina de Cardiología (FAC).
(1425) Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
Correo electrónico

Los autores de este trabajo declaran al mismo no afectado por conflictos de interés
Recibido 20-JUL-2016 – ACEPTADO el 31-JULIO-2016.

 

RESUMEN

La medicina de género es el estudio comparativo y diferencial entre hombres y mujeres e incluyen las diferencias biológicas ligadas al sexo y las socioculturales referidas relacionadas al género.
La enfermedad cardiovascular (ECV) siempre fue vista como un problema del hombre, actualmente se sabe que no es así, porque también la mujer la padece. Más del 25% de la población femenina mundial padece HTA y su presencia incrementa el riesgo de la ECV.
El Programa Corazón Sano, realizado en nuestro país, estudio en 1034 mujeres la prevalencia de HTA fue del 47.1%, su distribución fue acorde a la edad, variando desde el 18.2% en <34 años hasta el 82% en mujeres >65 años. El control fue inversamente proporcional a la severidad de la HTA y la edad de las pacientes.
Existen diferentes mecanismos fisiopatológicos postulados para explicar el incremento de PA en la menopausia, como la carga genética, las hormonas, el estrés oxidativo, el sistema-renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), el aumento de peso y la activación simpática.
Las diferencias de sexo y género farmacogenéticas y farmacodinámicas explican en parte que la respuesta a la terapéutica en las mujeres puede ser distinta a la de los hombres.
Las mujeres mostraron un riesgo mayor que los varones de presentar reacciones adversas como edemas, calambres y tos a los diferentes fármacos antihipertensivos.
Las diferencias de sexo y género deben ser consideradas al momento de prevenir, diagnosticar y tratar las enfermedades cardiovasculares.
Palabras clave: Hipertensión arterial. Mujeres. Sexo. Genero. Enfermedad cardiovascular.
ABSTRACT

Gender medicine is the comparison between men and women which includes biological sex differences as well as sociocultural differences referred to gender.
Cardiovascular Diseases (CVD) were believed to be a problem only for men. Nowadays, it is known that women may have it too. More than 25% of the world female population have Hypertension in which case it increases CVD that can equal women and men of the same age.
In a study carried out in 1034 women in Argentina called "Corazón Sano" (Healthy Heart Program), the prevalence of hypertension was 47.1%, its distribution was consistent with age, ranging from 18.2% in <34 years till 82% in women older than 65 years old. Control was inversely proportional to the severity of the hypertension and the age of the patients.
There are different physiopathological mechanisms to explain the increase of Blood Pressure (BP) in menopause, such as genetics, hormones, oxidative stress, Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS), the increase of weight and sympathetic activation.
Pharmacogenetic and pharmacodynamic differences in sex and gender may in some cases explain why women therapy response may be different from that in men.
Women showed higher risk than men as regards adverse reactions, such as oedemas, cramps and cough, when using different antihypertensive.
The differences of sex and gender should be considered from the medical point of view, particularly in order to prevent chronic cardiovascular diseases.
Key words: Arterial hypertension. Women. Sex. Gender. Cardiovascular disease.

 

INTRODUCCION
Muchos autores usan indistintamente los términos sexo y género, pero sin embargo cada uno de ellos tiene connotaciones e implicancias diferentes en los procesos de salud y enfermedad, tanto en hombres como en mujeres.

La medicina de género comienza a tener popularidad desde el año 2000 en adelante, e incluye al género como un proceso sociocultural que diferencia y condiciona, como así también el reconocimiento de las diferencias biológicas ligadas al sexo.

El mito que la enfermedad cardiovascular (ECV) era un problema solo de los hombres ha sido prácticamente denostado y por el contrario, el grado de concientización de que la ECV es la principal causa de discapacidad y muerte en la mujer ha aumentado.

Por otra parte, la creciente intervención preventiva médica ha logrado reducir la mortalidad por ECV, pero en la mujer lo ha hecho en menor proporción que en su contraparte masculina.

Esta declinación se atribuye de manera casi igualitaria a los avances en la terapéutica y al control de los factores de riesgo (FR) [1].

Regionalmente, esta tendencia no ha disminuido de igual manera entre los países latinoamericanos, conduciendo esto a un complejo perfil epidemiológico, que se caracteriza por importantes diferencias socioeconómicas, étnicas, culturales y de modos de vida, que sin duda impactan en todos los indicadores de salud, cobrando acá especial importancia lo relativo al género [2,3].

El riesgo de ECV en la mujer se incrementa después de la menopausia, situación que en la actualidad no se le adjudica únicamente a los cambios hormonales. Considerando que la expectativa de vida de la mujer se ha prolongado, se proyecta que para el año 2030 habrá 1200 millones de mujeres mayores de 50 años [4].

La medicina de género se caracteriza por una imparcial comparación entre hombres y mujeres en donde se incluyen las diferencias biológicas ligadas al sexo como así también las socioculturales referidas al género. Incluir a este último, dentro de la hipótesis médica es reconocerlo como una variable predictiva y pronóstica, de cómo la estructura genérica, los estereotipos o las condiciones sociales, educativas, culturales, etc., influyen en la salud y en la enfermedad de ambos sexos.

La concepción actual acepta que existe una compleja interdependencia de sexo y género en el ser humano y que la interacción de ambos es constante en todas las etapas de la vida. (Figura 1). Hoy se sabe como para mencionar un ejemplo del impacto de esta interdependencia entre sexo y género, desde el momento mismo de la concepción y desarrollo del ser humano, donde la restricción proteica en la alimentación materna puede influir en la descendencia y predisponer al desarrollo de hipertensión arterial (HTA) en al edad adulta [5].


Figura 1. Complejo interdependencia de sexo y género.
Adaptado de: Regitz-Zagrosek V. Why do We need Gender Medicine?: Sex and gender aspects in clinical medicine. Oertelt-Prigione S, Regitz-Zagrosek V. Springer Science & Business Media; Berlin, Germany. 2011. Cap.1 pág. 15.


Factores de Riesgo
Hay diferencias entre los FR vasculares. El sexo y el género se conjugan constituyendo perfiles de riesgo diferente, en donde la influencia hormonal es determinante en la mujer e impacta en cada etapa de su vida, especialmente en la peri y post menopausia aumentándolo exponencialmente.

Es por esto que en la mujer hablamos del “Modelo multifactorial de FR”, ya que la declinación estrogénica progresiva y los cambios neurohormonales que se producen se constituyen en un factor condicional que interactúa con los demás factores.

Dentro de los factores de riesgo cardiovasculares, la HTA, es altamente prevalente (más del 25% de la población femenina mundial la padece), su presencia incrementa el riesgo cardiovascular y puede llegar a equiparar a mujeres y varones de igual edad [6,7].

Se calcula que la HTA contribuye al 12,8% de las muertes en todo el mundo, con un impacto aún mayor en las mujeres (14,3% en mujeres frente a un 11.4% en los hombres). Además, las mujeres y los hombres hipertensos con edad ≥20 años tuvieron mayor mortalidad por todas las causas comparados con los normotensos a igual edad [8].

En Argentina, el Registro Nacional de Hipertensión Arterial (RENATA), evaluó personas bien aleatorizadas en 7 ciudades del país, demostrando que la prevalencia de HTA es del 33,5%, siendo mayor en varones que en mujeres (41.7% vs 25.7%; (p<0,001) cuando el sexo masculino tiene menos de 54 años [9].

La prevalencia de HTA tiene una relación directa con la edad y en el Programa Corazón Sano, un estudio realizado en la Provincia de Córdoba, no fue la excepción, ya que el 47.1% de la población total era HTA y su distribución fue acorde a la edad, variando desde el 18.2% en <34 años hasta el 82% en mujeres >65 años. El control fue inversamente proporcional a la severidad de la HTA y la edad de las pacientes, como se observa en la Figura 2 [7].


Figura 2. Prevalencia y control de la hipertensión arterial.
Adaptado de: Zilberman JM, Cerezo GH, Del Sueldo M, et al. Association between hypertension, menopause, and cognition in women. J Clin Hypertens (Greenwich) 2015; 17 (12): 970-6.


La HTA en la mujer posmenopáusica puede conducir a la progresión de la hipertrofia ventricular izquierda (HVI), la disfunción diastólica, el incremento de la rigidez arterial y es el principal factor causante de enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca crónica y accidente cerebrovascular (ACV) [10]. Además, en relación a los hombres hipertensos, las mujeres con presión arterial (PA) alta tienen un mayor riesgo de padecer HVI, insuficiencia cardíaca, rigidez arterial y disfunción diastólica.

Así mismo, las mujeres con HTA leve tienen mayor riesgo de ACV que los hombres a igual edad. Cuando se agrega una mayor variabilidad de la PA el riesgo de ACV isquémico se incrementa aún más.

Como contrapartida, está bien establecido que un adecuado tratamiento antihipertensivo se asocia con una significativa reducción de la incidencia de ACV. La disminución de 10 mm Hg de la presión arterial sistólica (PAS) por tratamiento antihipertensivo se asocia con una reducción del riesgo de ACV del 31%, independientemente del tipo de agente antihipertensivo utilizado [11].


Mecanismos fisiológicos y el rol de los estrógenos
El estradiol es el más potente esteroide sexual femenino y el principal responsable de la acción estrogénica en la mujer. Los estrógenos inducen y mantienen los caracteres secundarios femeninos y ejercen innumerables funciones fuera del sistema reproductor. Tienen efecto cardioprotector, intervienen en el metabolismo del colesterol, actúan sobre la pared vascular, regulan el metabolismo óseo (previniendo la osteoporosis), y modulan la función cerebral modificando el temperamento, la memoria y la cognición [12].

También durante la peri menopausia, los niveles plasmáticos de estradiol se reducen y se produce un aumento de la hormona folículoestimulante (FSH), que es secundaria a la disminución plasmática de inhibina A y B. Un aumento de los niveles de andrógenos, se observa también en esta etapa y por ende se altera la relación plasmática de estrógenos/andrógenos circulantes [13,14].

Estos cambios hormonales durante la menopausia llevan a un incremento de las endotelinas (ET), que actúan principalmente a través del receptor ET-A, que a nivel vascular tienen un potente efecto vasoconstrictor y a nivel renal participan en la regulación del balance hidrosalino, aumentando la reabsorción de sodio y generando una mayor peroxidación lipídica, secundaria al aumento del anión superóxido [15].

En el estudio Framningham se estudió la incidencia y la relación entre la variación estrogénica, las características genéticas y la PA en hombres y mujeres. Los datos concluyeron que existen 4 genes estrogénicos que estarían involucrados en la regulación de la PA y la diferente incidencia de HTA en ambos sexos. Este polimorfismo hallado en los genes [(ER-γ (ESR 1) y ER-γ (ESR 2)] mostró su asociación con la elevación de la PA [16,17].

En la búsqueda de los posibles mecanismos fisiopatológicos involucrados en el desarrollo de HTA en la post menopausia, se estudiaron en diferentes modelos animales de experimentación desde la carga genética, las hormonas, el estrés oxidativo, el sistema-renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), el aumento de peso y la activación simpática [18], analizando los niveles plasmáticos de estrógenos y andrógenos en la MNP, así como también la relación o cociente entre los estrógenos y andrógenos [19].

Diversos estudios experimentales en los que destacan la relación existente entre los andrógenos e HTA durante la MNP, analizaron la interacción entre los andrógenos y la activación del SRAA, el estrés oxidativo, la reabsorción de sodio y la disminución de la natriuresis por presión. Estos mecanismos conllevan a la vasoconstricción renal y posterior aumento de la PA, concluyendo que el incremento de los andrógenos presentes en la mujer posmenopáusica podría ser uno de los mecanismos responsables del incremento de la PA [17,20]. Figura 3.


Figura 3. Hormonas sexuales e hipertensión arterial en la postmenopausia.
Adaptado de Megan Coylewright, Reckelhoff JF, Ouyang P, et al. Hypertension 2008; 51: 952-9.


Es posible que por estos mecanismos el incremento de los andrógenos presentes en la mujer postmenopáusica participe en el desarrollo de HTA. Recientemente se demostró que las mujeres con niveles de testosterona aumentados y anovulación crónica tenían HTA asociada y presentaban mayor riesgo de infarto de miocardio y enfermedad coronaria [21].

Es importante analizar la interacción del sistema renina angiotensina y los estrógenos en la hipertensión arterial en la mujer ya que el SRAA participa integralmente en los procesos fisiológicos cardiovasculares incluyendo la regulación de la PA. Varios estudios sugieren que los estrógenos modulan favorablemente al SRAA y por el contrario, su deficiencia en la MNP puede contribuir a mayor actividad de este sistema [22].

El SRAA es un sistema importante para el control de la PA y el volumen de fluidos corporales (presión-natriuresis). La angiotensina II (Ang II) aumenta la reabsorción de sodio en el túbulo proximal del riñón por la estimulación del transporte epitelial. Así, el SRAA controla los niveles de sodio y el volumen del fluido corporal y ajusta sus niveles de acuerdo a ello.

El nivel de Ang II está relacionado con el equilibrio hidrosalino y el volumen de fluidos, si esta relación es inadecuada ya sea por aumento de los niveles de Ang II o si se percibe inadecuadamente las modificaciones de estos volúmenes se podría producir HTA.

En las mujeres hipertensas se ha demostrado que son más sensibles a la sal a lo largo de la vida en relación a los hombres de igual edad [23]. Así, es posible que pueda haber una insensibilidad de la respuesta de la renina a los cambios salinos en las mujeres posmenopáusicas. Otra teoría es que podría existir un componente genético del SRAA que contribuiría a elevar las cifras de la PA en la posmenopáusica, como los polimorfismos de ciertos genes de la renina, asociados con la HTA en mujeres entre 40-70 años, pero no en hombres [24].

Otro aspecto a destacar es el grado de la respuesta a la terapéutica en las mujeres que puede ser diferente a la de los hombres. Un ejemplo de esto es que mientras el irbesartán, (antagonista del receptor AT1), reduce la PA en ambos sexos, las mujeres desarrollan insensibilidad a la Ang II a dosis más bajas que los hombres, a pesar de que los niveles de expresión del receptor AT1 de la piel RT-PCR (tiempo real-Proteina C reactiva) no fue diferente en los hombres y las mujeres [25].

Estudios demostraron que en las mujeres de raza blanca (no hispanas), con una mayor actividad de la renina plasmática y un menor peso corporal, se observó una mejor respuesta al tratamiento con candesartán. Otra razón para la falta de control de la PA en las mujeres posmenopáusicas, podría estar relacionada con las respuestas diferenciales a la terapéutica, incluyendo bloqueantes del SRAA [26].

Avanzando con los posibles mecanismos fisiopatológicos nuestro grupo analizó si la inhibición del SRAA mejoraba no solo las cifras de PA, sino también se producían cambios hormonales en la mujer hipertensa o normotensa (NT) luego de la MNP. La inhibición del SRAA en nuestro estudio demostró un incremento significativo de los niveles plasmáticos de estradiol tanto en las pacientes menopausica NT como en las HTA, más allá del descenso o no de la PA. Por ello se puede plantear como hipótesis que en las mujeres MNP (promedio de amenorrea 36 meses), el bloqueo del SRAA puede mejorar los niveles de estrógenos y la expresión de sus receptores. Avala esta hipótesis el hecho que en estudios experimentales previos, nuestro grupo ha evidenciado mayor expresión de los receptores de estrógeno alfa y beta en riñón y corazón en modelos ratas NT e HTA tratadas con enalapril [27].

 

TRATAMIENTO

Diferencias de sexo y género, farmacogenéticas y farmacodinámicas.
La FDA (Administración de Drogas y Alimentos de Estados Unidos) realizó un análisis de 163 fármacos utilizados en patología cardiovascular, y detectó que 11 de ellos mostraban una diferencia mayor al 40% en las propiedades farmacocinéticas entre los varones y las mujeres. Es importante resaltar que las mujeres mostraron riesgo clínicamente mayor de presentar reacciones adversas de las drogas, en relación con los varones [28]. De hecho, las mujeres tienen de 1.5 a 1.7 más alto riesgo que los hombres de desarrollar reacciones adversas a las drogas como edemas, tos y calambres.

En parte, esto puede ser explicado por el hecho de que los hombres tienen un mayor peso que las mujeres y que las dosis prescriptas no son corregidas por la masa corporal.

La influencia hormonal en las mujeres fértiles, durante el embarazo y la menopausia, lleva a cambios en la relación de los componentes tejido/agua, y la elevada concentración de estradiol está asociada con retención hidrosalina de sodio y sal. Este hecho tiene importante repercusión en el volumen de distribución de los fármacos.

La mayor proporción de grasa corporal de la mujer también es un hecho a destacar, ya que puede incrementar el volumen de distribución para las drogas lipofílicas.

Finalmente, el menor filtrado glomerular de la mujer respecto del hombre también puede afectar la tasa de eliminación de drogas hidrofílicas.

Muchas de las drogas cardiovasculares son metabolizadas por enzimas del sistema Citocromo P450 (CYP), demostrando diferencias entre los sexos, particularmente relacionadas con la acción de las hormonas sexuales. Se han encontrado diferencias con respecto a las isoenzimas CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, y CYP3A4. Mientras que los hombres tienen mayor actividad de las isoenzimas del CYP450 tales como CYP1A2, CYP2D6, y posiblemente CYP2E1, las mujeres tienen mayor actividad del CYP3A4 [29]. Esto es particularmente relevante, ya que estas isoenzimas están involucradas en aproximadamente el 50% de todas las drogas y en la mujer su actividad es de una 20 a 40% más rápido que en el hombre [30].

Por otra parte la asociación a la HTA de los FRCV, especialmente en la mujer postmenopausica, como la dislipemia, la obesidad, la alteración en el metabolismo de la Glucosa o la diabetes, también impacta, volviendo más difícil el control de la PA.

Lamentablemente, existen pocos estudios acerca de las diferencias en la farmacodinamia y en la farmacogenética entre ambos sexos, que además incluyan los diferentes perfiles de riesgo con los que se presentan al momento de iniciar un tratamiento o controlar a una mujer hipertensa. Es por esto que es muy importante tener en cuenta, la edad de la paciente, el status hormonal y las co-morbilidades presentes.

En síntesis los varones y las mujeres no somos iguales. Las diferencias existentes y no solo deben ser consideradas desde los puntos de vista social, cultural laboral y económico, sino también desde el punto de vista médico en particular en la visión de la prevención de las enfermedades crónicas cardiovasculares.


 

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Publicación: 2016

 


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