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Junio, 2020

Ticagrelor with or without Aspirin in High-Risk Patients with Diabetes Mellitus undergoing Percutaneous Coronary Intervention

Comentario a cargo de: Dr. Julio Bono. Sanatorio Allende de Nueva Córdoba. Docente de la Facultad de Medicina, Universidad Católica de Córdoba.

Ticagrelor with or without Aspirin in High-Risk Patients with Diabetes Mellitus undergoing Percutaneous Coronary Intervention.

Dominick J. Angiolillo, MD, PhD, Usman Baber, MD, MS, Samantha Sartori, PhD, Carlo Briguori, MD, PhD, George Dangas, MD, PhD, David J. Cohen, MD, MSc,, Shamir R. Mehta, MD, MSc, C. Michael Gibson, MD, Rishi Chandiramani, MD, Kurt Huber, MD, Ran Kornowski, MD, Giora Weisz, MD, Vijay Kunadian, MBBS, MD, Keith G. Oldroyd, MBChB, MD (Hons), Han Ya-Ling, MD, PhD, Upendra Kaul, MD, Bernhard Witzenbichler, MD, Dariusz Dudek, MD, PhD, Gennaro Sardella, MD, Javier Escaned, MD, PhD, Samin Sharma, MD, Richard A. Shlofmitz, MD, Timothy Collier, MSc, Stuart Pocock, PhD, Roxana Mehran, MD

La antiagregación plaquetaria dual con aspirina y un inhibidor de P2Y12 es el régimen estándar para la prevención de complicaciones trombóticas en pacientes sometidos a intervenciones coronarias percutáneas (PCI) (1). Sin embargo, dicho beneficio isquémico se produce a expensas de un aumento del sangrado, cuyo riesgo aumenta gradualmente con la exposición prolongada y obviamente el pronóstico empeora cuando se produce una hemorragia (2). Se han propuesto numerosos regímenes antiplaquetarios para reducir el riesgo de hemorragias mientras se mantiene la eficacia antiisquémica post-PCI (3, 4).


Angiolillo et al. (5) en este trabajo evaluaron la eficacia y seguridad de la monoterapia con ticagrelor en pacientes con diabetes que habían sido incluidos en el ensayo TWILIGHT. Inicialmente este estudio mostró que la monoterapia con ticagrelor redujo sustancialmente el riesgo de hemorragia clínicamente relevante sin aumentar el riesgo de eventos isquémicos en comparación con la estrategia DAPT (6). La población del estudio TWILIGHT fue "heterogénea" en el sentido de que los pacientes elegibles tenían que tener al menos 1 de 6 características angiográficas y al menos 1 de 6 características clínicas. La mayoría de las características angiográficas eran bien conocidas como predictores de eventos isquémicos adversos después de PCI.

 

Este fue un análisis preespecificado de la cohorte DM en el ensayo TWILIGHT. Después de 3 meses de ticagrelor más aspirina sin eventos isquémicos ni hemorrágicos, los pacientes se mantuvieron con ticagrelor y se asignaron al azar a aspirina o placebo durante 1 año. El punto final primario fue el sangrado de acuerdo al Bleeding Academic Research Consorcio (BARC) 2, 3 o 5 hemorragias. El criterio de valoración isquémico compuesto fue muerte por todas las causas, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.


Los pacientes con Diabetes Mellitus (DM) comprendieron el 37% (n = 2620) de la cohorte aleatorizada y se caracterizaron por mayor número de comorbilidades y una mayor prevalencia de enfermedad multivaso. La incidencia de hemorragia BARC 2, 3 o 5 fue de 4.5% y 6.7% entre pacientes con DM aleatorizados a ticagrelor más placebo versus ticagrelor más aspirina (HR 0.65; IC 95% 0.47-0.91; p = 0.012). El resultado compuesto de muerte por todas las causas, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular ocurrió en 59 pacientes (4.6%) en ticagrelor más placebo versus 75 pacientes (5.9%) asignados a ticagrelor más aspirina (HR 0.77; IC 95%, 0.55 a 1.09; p = 0,14). Las tasas respectivas de muerte por todas las causas (1.3% vs. 2.0%), IM (3.1% vs. 4.1%), accidente cerebrovascular isquémico (0.6% vs 0.4%) y trombosis de stent definitiva / probable (0.5% vs. 0.7%) fueron similar entre ambos grupos de tratamiento grupos (todos los valores de p> 0.1).


No hubo interacción entre el estado de DM y el grupo de tratamiento con respecto a los puntos finales isquémicos. El efecto de la monoterapia con ticagrelor sobre los resultados primarios y secundarios fueron consistentes entre los pacientes que se presentaron con SCA o EAC estable. Del mismo modo, los resultados también fueron consistentes independientemente del manejo de la DM (insulina versus no insulina).


Finalmente, un análisis de los eventos clínicos adversos netos (compuesto de sangrado BARC 3 o 5, muerte, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) favoreció significativamente a una estrategia de monoterapia con ticagrelor (5,4% vs 8,7%; HR 0,61; IC 95%, 0,45 a 0,82; p = 0.001; valor p de interacción 0.004).

 

Los hallazgos claves de nuestro análisis preespecificado que evalúa los resultados clínicos en pacientes con DM (n = 2620) asignados al azar en el ensayo TWILIGHT, después de 3 meses de adherencia a DAPT post-PCI sin experimentar hemorragias importantes o eventos isquémicos, son los siguientes: (1) el ticagrelor como monoterapia, en comparación con ticagrelor más aspirina, redujo la incidencia de hemorragias BARC 2, 3 o 5 clínicamente relevantes, así como hemorragias BARC 3 o 5 más graves durante un año de seguimiento en un 35% y 66%, respectivamente; (2) la monoterapia con ticagrelor se asoció con una reducción no significativa del 23% en la tasa anual de muerte por todas las causas, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular; y (3) los efectos del tratamiento con respecto a los resultados isquémicos y hemorrágicos fueron consistentes entre los pacientes con DM independientemente del tratamiento (insulina versus no insulina) y presentación clínica (ACS vs CAD estable).

 

En general, estos resultados demuestran que los beneficios clínicos y la seguridad de la monoterapia con ticagrelor observada en la cohorte principal del ensayo TWILIGHT se conserva entre los pacientes con DM. Estos hallazgos son relevantes a la luz del perfil de alto riesgo de complicaciones isquémicas y hemorrágicas de esta cohorte de pacientes que está en constante crecimiento (7, 8). Después de 3 meses de DAPT, el número de pacientes con DM necesarios para tratar con monoterapia con ticagrelor en comparación con ticagrelor más aspirina para prevenir un evento clínico adverso neto al año fue de 30.

 

Los resultados son importantes, ya que la población de personas con diabetes que se someten a PCI está aumentando en todo el mundo y el hallazgo del presente análisis garantiza la seguridad de la monoterapia con ticagrelor como una estrategia para evitar el sangrado en estos pacientes con alto riesgo de eventos isquémicos. El segundo mensaje del presente estudio es consistente con los resultados de un análisis de subgrupos del estudio GLOBAL LEADERS que muestra que la estrategia de monoterapia con ticagrelor podría usarse en la población diabética sin riesgo de aumento de eventos isquémicos (9).

 

Los resultados del presente análisis también está de acuerdo con los 2 estudios aleatorizados recientes que examinan la estrategia antiplaquetaria en población asiática; los ensayos STOPDAPT 2 (10) y SMART-CHOICE (11), en los que los principales hallazgos fueron consistentes en pacientes diabéticos y no diabéticos. Por lo tanto, cuando se tiene en cuenta todo el cuerpo de evidencia, el régimen de monoterapia con P2Y12 temprana aparece como una estrategia efectiva y segura para reducir el sangrado.

 

En conclusión: El efecto del ticagrelor sólo en comparación con ticagrelor más aspirina, en la reducción del riesgo de hemorragia clínicamente relevante sin ningún aumento en los eventos isquémicos fue consistente entre pacientes con o sin DM sometidos a ICP. Estos hallazgos respaldan dicha estrategia para evitar el sangrado, y no aumentar los eventos isquémicos, incluso en pacientes de alto riesgo, como aquellos con DM.

 

 

Implicancias Clinicas

La importancia de este resultado, según mi impresión, es que a pesar de que los estudios han demostrado que la tasa de renovación de plaquetas en personas con diabetes es más alta que en aquellas sin diabetes y ésto da como resultado una mayor resistencia a los inhibidores plaquetarios en la población diabética, (12,13) y que por lo tanto, los diabéticos deberían ser tratados más intensivamente que aquellos sin diabetes, este estudio demostró que con un esquema de DAPT durante 3meses post ATC y luego con solo Ticagrelor fue suficiente para disminuir la tasa de sangrados sin aumentar los eventos isquémicos.

 

 

Bibliografía:

1. Capodanno D, Alfonso F, Levine GN, Valgimigli M, Angiolillo DJ. ACC/AHA Versus ESC Guidelines on Dual Antiplatelet Therapy: JACC Guideline Comparison. J Am Coll Cardiol. 2018;72:2915-31.

2. Bittl JA, Baber U, Bradley SM, Wijeysundera DN. Duration of Dual Antiplatelet Therapy: A Systematic Review for the 2016 ACC/AHA Guideline Focused Update on Duration of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2016;68:1116-39.

3. Genereux P, Giustino G, Witzenbichler B, et al. Incidence, Predictors, and Impact of Post-Discharge Bleeding After Percutaneous Coronary Intervention. J Am Coll Cardiol.2015;66:1036-45.

4. Buccheri S, Capodanno D, James S, Angiolillo DJ. Bleeding after antiplatelet therapy for the treatment of acute coronary syndromes: a review of the evidence and evolving paradigms. Expert Opin Drug Saf. 2019;18:1171-89

5. Angiolillo D, Baber U, Sartori S et al. Ticagrelor with or without Aspirin in High-Risk Patients with Diabetes Mellitus undergoing Percutaneous Coronary Intervention J Am Coll Cardiol 2020;75, 2403-2413

6 Hahn JY, Song YB, Oh JH, et al., for the SMARTCHOICE Investigators. Effect of P2Y12 inhibitor monotherapy vs dual antiplatelet therapy on cardiovascular events in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the SMARTCHOICE randomized clinical trial. JAMA 2019;321:2428–37.

7. Ferreiro JL, Angiolillo DJ. Diabetes and antiplatelet therapy in acute coronary syndrome. Circulation. 2011;123:798-813.

8. Rivas Rios JR, Franchi F, Rollini F, Angiolillo DJ. Diabetes and antiplatelet therapy: from bench to bedside. Cardiovasc Diagn Ther. 2018;8:594-609.

9. Chichareon P, Modolo R, Kogame N, et al. Association of diabetes with outcomes in patients undergoing contemporary percutaneous coronary intervention: pre-specified subgroup analysis from the randomized GLOBAL LEADERS study. Atherosclerosis 2020;295:45–53.

10. Watanabe H, Domei T, Morimoto T, et al., for the STOPDAPT-2 Investigators. Effect of 1-month dual antiplatelet therapy followed by clopidogrel vs 12-month dual antiplatelet therapy on cardiovascular and bleeding events in patients receiving PCI: the STOPDAPT-2 randomized clinical trial. JAMA 2019;321:2414–27.

11. Hahn JY, Song YB, Oh JH, et al., for the SMARTCHOICE Investigators. Effect of P2Y12 inhibitor monotherapy vs dual antiplatelet therapy on cardiovascular events in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the SMARTCHOICE randomized clinical trial. JAMA 2019;321:2428–37.

12. Ferroni P, Basili S, Falco A, Davi G. Platelet activation in type 2 diabetes mellitus. J Thromb Haemost 2004;2:1282–91.

13. Angiolillo DJ, Bernardo E, Sabate M, et al. Impact of platelet reactivity on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2007;50:1541–7.