Artículos comentados por los Comités Científicos de FAC

Octubre, 2020

Selatogrel subcutáneo inhibe la agregación plaquetaria en el infarto agudo de miocardio

Comentario a cargo de: Dr. Esteban Rengel

Sanne A.E. Peters, PHD,a,b,c Lisandro D. Colantonio, MD, PHD,d Ligong Chen, PHD,d Vera Bittner, MD, MSPH, Michael E. Farkouh, MD, MSC,f Robert S. Rosenson, MD,g Elizabeth A. Jackson, MD, MPH,e Paul Dluzniewski, PHD,h Bharat Poudel, MSPH,d Paul Muntner, PHD,d Mark Woodward, PHDa,c,i

PUBLICADO: Sanne E et al. JACC VOL . 75 , NO . 20 2020 Selatogrel in Acute Myocardial Infarction MAY 6 , 2020 : 2588 -97

La activación plaquetaria y formación de trombos desencadenado por la rotura o erosión de la placa, juega un papel fundamental en la fisiopatología de los síndromes coronarios (SCA). El objetivo es lograr la inhibición plaquetaria precoz con agentes parenterales u orales para reducir el riesgo de eventos recurrentes después de un miocardio infarto Dos categorías de receptor P2Y12 oral antagonistas están disponibles, a saber tienopiridinas de acción irreversible (clopidogrel y prasugrel) y la no tienopiridina inhibidor oral reversible (ticagrelor) Se conoce la respuesta antiplaquetaria al clopidogrel puede ser limitado, lento e impredeciblemente variable. Además, se necesitan varias horas para alcanzar su máximo 30% de inhibición plaquetaria y hasta el 40% de los pacientes son respondedores deficientes Prasugrel y ticagrelor exhiben un inicio de acción más rápido así como una inhibición plaquetaria más profunda y constante. Sin embargo, el efecto antiplaquetario deseado del los antagonistas del receptor P2Y12 orales se retrasa en pacientes con infarto de miocardio, muy probablemente debido absorción retardada Cangrelor es un antagonista reversible intravenoso del receptor P2Y12 de acción corta que requiere una infusión continua y es solo utilizado en el momento de la intervención coronaria percutánea en pacientes sin tratamiento previo con antagonistas del receptor P2Y12 oral. Por lo tanto, existe una posible necesidad insatisfecha de un receptor P2Y12 antagonista con un inicio de acción rápido que puede ser administrado convenientemente en el prehospitalario, ambulancia o en el departamento de emergencias. Selatogrel (ACT-246475) es una molécula altamente selectiva y potente, análogo de 2-fenilpirimidina-4-carboxamida, representa una nueva clase de P2Y12 de unión reversible antagonista del receptor. Debido a su favorable farmacocinética (PK) y farmacodinámica (PD) cuando se administra por vía subcutánea, presenta un inicio de acción muy rápido Selatogrel está siendo desarrollado para proporcionar una oportunidad de tratamiento inmediato en pacientes con Infarto Agudo de Miocardio (IAM) en forma de inyección subcutánea para autoadministración. En sujetos sanos, una sola dosis de selatogrel subcutáneo indujo una rápida y profunda inhibición de la agregación plaquetaria dependiente de la dosis

 

Método

Se realizó un estudio en fase 2 exploratorio prospectivo, abierto, randomizado en grupos paralelos a fin de administrar una sola dosis subcutánea de selatogrel en pacientes con IAM programados para estrategia invasiva. Se incluyó pacientes adultos varones y mujeres posmenopáusicas (menor o igual 85 años) presentando IAM tipo 1(STEMI o no STEMI) con inicio de síntomas desde al menos 30 min hasta 6 h antes de aleatorización y peso corporal estimado> 40 kg. Los criterios de exclusión fueron IAM: shock cardiogénico o inestabilidad hemodinámica severa (por ejemplo, Killip clase III a IV); resucitación cardiopulmonar; o que haya recibido una dosis de carga de cualquier antagonista del receptor P2Y12 oral antes de aleatorización. Pacientes con hemorragia activa, anemia conocida clínicamente importante, terapia de anticoagulación oral (dentro de los 7 días antes de aleatorización), diátesis hemorrágica, trastornos plaquetarios conocidos (p. ej., trombastenia,trombocitopenia, enfermedad de von Willebrand) o etapa terminal insuficiencia renal que requirió diálisis también fueron excluidos. Terapias concomitantes prohibidas fueron fibrinolíticos, polipéptido transportador de aniones orgánicos Inhibidores 1B1 y 1B3, inhibidores de la glicoproteína IIb / IIIa, antagonistas irreversibles del receptor P2Y12 oral y cangrelor.

 

Procedimiento de estudio

El estudio consistió en un período de selección (desde la obtención del consentimiento informado a la aleatorización) seguido de un tratamiento de 48 h y período de vigilancia. Los pacientes elegibles fueron asignados al azar (1: 1) para recibir una única dosis subcutánea de selatogrel (8 o 16 mg), inyectado en el muslo tan pronto como sea posible después de la aleatorización. El uso crónico (es decir, antes de hospitalización) de cualquier antagonista del receptor P2Y12 oral estaba permitido como así también, el tratamiento estándar del IAM (incluidos anticoagulantes y dosis de carga del ticagrelor) con la salvedad que debía ser realizado sólo después de la administración de selatogrel. VALORACION FARMACODINAMICA (FD) Y FARMACINETICA (FK) FD: Se recolectaron muestras de sangre al inicio del estudio.(predosis) y 15, 30 y 60 min posdosis La agregación plaquetaria se evaluó utilizando VerifyNow Prueba P2Y12 (Laboratorio de instrumentación, Bedford,Massachusetts), que informa reactividad de plaquetascomo unidades de reacción P2Y12 (PRU). FK: Muestras de sangre para evaluación es farmacinéticas se recogieron a los 15, 30 y 60 min y 8 h concentraciones de selatogrel se determinaron utilizando una cromatografía líquida validada ensayo de espectrometría de masas en tándem (inferiorlímite de cuantificación: 1 ng / ml)

ENDPOINTS DEL ESTUDIO: El EP primario fue la respuesta al tratamiento (unidades de reacción P2Y12 <100; medido por VerifyNow) 30 min después de la dosis. La seguridad se evaluó hasta 48 h después de la inyección.

RESULTADOS: 47 pacientes recibieron selatogrel 8 mg (n = 24) o 16 mg (n = 23) seguido de ticagrelor (n = 43) o clopidogrel (n = 1). Las características basales demográficas como clínicas fueron similares en ambos grupos. La proporción de respondedores 30 min después de la dosis fue del 91% (intervalo de confianza [IC] unilateral del 97,5%:80% a 100%) y 96% (97,5% CI: 87% a 100%) con 8 y 16 mg, respectivamente (valores de p para respondedores> 85% objetivo; p = 0,142 (para 8 mg) y p = 0,009 para 16 mg(estadísticamente significativa). Las tasas de respuesta fueron independientes del tipo de presentación del IAM, la edad o sexo. Selatogrel fue bien tolerado, sin complicaciones hemorrágicas importantes.

Discusión

Selatogrel administrado por vía subcutánea ofrece varias ventajas sobre los antagonistas del receptor P2Y12 orales, incluyendo un inicio de acción mucho más rápido e inhibición casi completa de la vía P2Y12. Selatogrel se absorbió rápidamente después de la inyección en el muslo de pacientes con IAM, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas de cualquier dosis en aproximadamente 1 h, y se encontró que era eliminado en gran parte a las 8 hs de la inyección.


El grado de inhibición plaquetaria durante la primera hora después de la administración selatogrel fue mucho más profunda que la que se observó poco después de ticagrelor o prasugrel en estudios previos de SCA y parece ser muy similar a los niveles observados en voluntarios sanos . Es importante destacar que no se asoció con complicaciones como hemorragia mayor en cualquier grupo de dosis, a pesar de que la mayoría de los pacientes recibir terapias anticoagulantes concomitantes Selatogrel potencialmente podría llenar el vacío terapéutico entre estas 2 estrategias de inhibición plaquetaria. Aún así, mientras el tratamiento temprano parece mejorar los resultados en STEMI ,el beneficio clínico neto de una estrategia de administrar un antagonista del receptor P2Y12 preprocedimiento es menos establecido en SCA sin elevación del segmento ST.

 

Limitaciones del estudio

Si bien el estudio tuvo el poder estadístico de muestra necesario para verificar respondedores a los 30 minutos, el análisis de valores de p deben interpretarse con cautela por la pequeña cantidad de participantes.
Otra limitación encontrada fue que al ser un estudio abierto no tenía rama placebo.

 

Conclusión y comentario

Estos hallazgos justifican más estudios para explorar el beneficio clínico y seguridad de una inhibición plaquetaria muy temprana y pronunciada en el contexto de IAM ya que como sabemos el “tiempo es músculo” y la demora en el tratamiento lleva a mayor necrosis con implicancias en el pronóstico.
Los sistemas sanitarios realizaron grandes esfuerzos en reducir el tiempo isquémico principalmente centrándose en mejorar el "retraso relacionado con el médico o el sistema"; A diferencia de,retraso relacionado con el paciente, desde el inicio de los síntomas hasta el primer contacto médico con el inicio de la terapia de reperfusión, no ha mejorado en las últimas décadas, con retrasos de tiempo medio de 2 h en sistemas como la red Infarto francés y tiempos de 3 a 4 h en países donde el acceso a la atención es menos evidente, como China.


Estos hechos podrían llevar a plantear una hipótesis desafiante para mejorar el retraso del paciente hasta la consulta médica, utilizando la inyección de selatogrel subcutáneo hasta la llegada de la atención médica para lograr la inhibición plaquetaria tan rápido como sea posible.


Esta hipótesis plantea preguntas tales como: se podrá educar debidamente a los pacientes para autoadministrase selatogrel?, Cual es el riesgo de sangrado asociado con la autoadministración de selatogrel en pacientes ya tratados con un fármaco antiplaquetario sin diagnóstico confirmado de MI agudo?


Estas preguntas deberían ser contestadas por estudios de mayor envergadura en fase 3