Artículos comentados por los Comités Científicos de FAC

Marzo, 2022

REPAIR TRIAL

Comentario a cargo de: Dr. Luis Muñoz

La hipertensión pulmonar es una condición hemodinámica y fisiopatológica definida por una presión arterial pulmonar media (PAPm) >20 mmHg en reposo y evaluada por cateterismo cardiaco derecho (6 simposio mundial de hipertensión pulmonar). Puede estar presente en diversas situaciones clínicas de alta prevalencia.

 

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) se define hemodinamicamente por una PAPm > 20 mmHg; Presión Wedge ≤ 15 mmHg y Resistencia vascular pulmonar (RVP) ≥ 3 unidades Wood (UW).

 

La HAP es una enfermedad progresiva en donde el remodelado obstructivo del lecho vascular pulmonar es responsable del aumento de la presión y de la resistencia vascular pulmonar. Este aumento de la poscarga es uno de los principales determinantes del empeoramiento de la función ventricular derecha y de la supervivencia de los pacientes.

 

Por lo expuesto revertir el remodelado desadaptativo y mantener la función ventricular derecha son uno de los objetivos primordiales del tratamiento de la HAP. 

 

Dentro de los métodos de imágenes, la ecocardiografía sigue siendo fundamental como herramienta de screening, seguimiento y pronóstico de los pacientes con HAP, sin embargo, tiene limitaciones en cuanto a la experiencia de los operadores y a la ventana acústica de los pacientes, por lo que la resonancia magnética cardiaca (RMC) se considera el Gold estándar para evaluar masa, tamaño y función del VD.

 

El estudio REPAIR, realizado por Vonk Noodegraaf et al, se trató de un ensayo abierto, prospectivo, de un solo brazo, multicéntrico (29 centros de 11 países), de Fase 4 que evaluó lo efectos de Macitentan 10 mg (antagonista dual del receptor de endotelina), en monoterapia o combinado con Inhibidores de la Fosfodiesterasa 5 (IPDE 5) valorando parámetros de estructura y función de ventrículo derecho (VD) a través de RMC y Cateterismo Cardiaco Derecho (CCD) en pacientes con HTP del Grupo 1.

 

Los objetivos primarios de eficacia fueron medir el cambio de Volumen Sistólico del Ventrículo Derecho (VSVD) a través de RMN y la RVP mediante CCD; ambos comparando los valores al inicio, a la semana 26 y a la semana 52.

 

Los objetivos secundarios de eficacia fueron medir el cambio de fracción de Eyección del VD (FEVD), Volumen de fin de diástole y fin de sístole del VD (VFDVD y VFSVD), y el cambio de la masa del VD como subrogantes de remodelado reverso del VD. Se evaluó también dentro de este objetivo el cambio en la distancia de metros recorridos en el Test de marcha de 6 Minutos (TM6M) y de la Clase Funcional (CF) de la Organización Mundial de la Salud (OMS).Los objetivos secundarios de eficacia fueron medir el cambio de fracción de Eyección del VD (FEVD), Volumen de fin de diástole y fin de sístole del VD (VFDVD y VFSVD), y el cambio de la masa del VD como subrogantes de remodelado reverso del VD. Se evaluó también dentro de este objetivo el cambio en la distancia de metros recorridos en el Test de marcha de 6 Minutos (TM6M) y de la Clase Funcional (CF) de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

 

Dentro de los Objetivos exploratorios se valoraron a través de CCD los cambios en la presión de aurícula derecha (PAD), PAPm e Índice Cardiaco (IC); y el cambio del NT-proBNP.

 

Los criterios de inclusión fueron pacientes de 18 a 74 años, con HAP sintomática, pertenecientes al GRUPO 1 según la clasificación de Niza, CF I a III, TM6M > 150 metros al inicio y que no posean tratamiento especifico de HTP o que tengan un tratamiento con IPDE 5 estable por al menos 3 meses previo al inicio del estudio.

 

Los criterios de exclusión mas relevantes fueron el tratamiento previo con otro ERA o Estimulante de la guanilato ciclasa (Riociguat), CF IV de la OMS o la necesidad de uso de Prostaciclinas.

 

De la población total de 112 pacientes evaluados, 87 pacientes recibieron una dosis de Macitentan de los cuales 71 fueron evaluados a la semana 26, y finalmente 66 pacientes culminaron el estudio a la semana 52. 

 

Algunos datos demográficos relevantes fueron que el 80 % eran mujeres, el tiempo hasta llegar al diagnóstico de HAP fue de 2 años, la etiología más frecuente fue la HAP idiopática (59.2 %) seguida de la asociada a enfermedades del tejido conectivo (28.2 %). El 48 % de los pacientes se encontraban al inicio en CF II mientras que 51 % estaba en CF III.

 

Del total de la población, el 24 % de los pacientes recibió Macitentan como monodroga, mientras que el 38 % lo hizo asociado a IPDE 5 con dosis estables de por lo menos 3 meses.

 

Por otro lado, se decidió iniciar de acuerdo a las características de los pacientes, terapia combinada de Macitentan más IPDE5 en el 38 % del total de la población virgen de tratamiento.

 

Los investigadores encontraron que, a las 26 semanas, El VSVD aumentó de manera significativa en 12 ml, y que las RVP descendieron de manera significativa un 38 %. Estos cambios se mantuvieron hasta la finalización del estudio en la semana 52. (p <0.0001).

 

Con respecto a los criterios de valoración secundarios, se observó descenso de la PAPm en promedio de 7.7 mmHg y un aumento en el IC en 0.5 L/min/m²; ambos de manera significativa. Además, se observaron una reducción significativa en los parámetros de RMC, entiéndanse por éstos a FEVD; VFDVD, VFSVD y masa de VD, como así también a los homólogos del Ventrículo izquierdo. 

 

En el TM6M aumentó significativamente la distancia recorrida con respecto al basal, en una media de 38.2 metros. El 52 % de los pacientes mejoró de CF de la OMS y ninguno presentó empeoramiento durante el seguimiento. Finalmente, el NT-proBNP descendió significativamente en un 56 % con respecto al basal, con una disminución absoluta de 484 ng/L en promedio.

 

En cuanto a la seguridad y la tolerabilidad, el 86% de la población reporto al menos un efecto adverso, en su gran mayoría leves (cefalea, edema periférico, entre otros). 

 

Solo un paciente falleció durante el seguimiento a causa de un tromboembolismo de pulmón.

 

Como conclusiones, el estudio REPAIR, demostró que le tratamiento con Macitentan, sólo o asociado a IPDE 5, redujo de manera significativa parámetros hemodinámicos como la RVP, PAPm y aumentando el IC. Además, produjo cambios clínicamente relevantes, mejorando la CF en los pacientes y logrando un descenso en el NT-proBNP.

 

Ha logrado destacar la importancia del uso de la RMN como método no invasivo en el seguimiento de los pacientes con HTP, demostrando el remodelado reverso a nivel de ambos ventrículos, lo que nos permite evaluar tanto de manera anatómica, volumétrica y funcional la respuesta del VD a la terapia especifica de HAP.